COPD合并肺間質纖維化的列線圖預測模型構建*

莫尚堯,謝 勇,楊麗霞,李亞萍,陳 熔

(南充市中心醫院呼吸與危重癥醫學科,四川南充 637000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是臨床常見的以氣流阻塞為主要表現的呼吸系統疾病,國內20歲以上人群COPD的患病率高達8.6%[1-2]。肺間質纖維化是因肺間質受損所致的成纖維細胞分泌膠原蛋白對肺間質修補而引起的肺纖維化,有研究發現COPD患者因肺組織炎癥損傷及彌散能力下降,可誘發肺間質纖維化[3]。肺間質纖維化已成為COPD的重要病理結局之一,COPD患者一旦合并肺間質纖維化將導致病情迅速進展而使病死率驟升[4]。因此COPD合并肺間質纖維化的預防及控制對于改善患者預后具有重要的意義。目前關于COPD合并肺間質纖維化臨床特點分析的相關研究已有報道,但其影響因素分析的研究較少,預測模型構建的研究也少有報道[5]。列線圖是在多因素logistic回歸分析基礎上建立的可視化預測模型,因其操作簡便、易于解釋、直觀可視等優勢而得到廣泛的應用。本研究旨在通過分析COPD合并肺間質纖維化的危險因素并構建列線圖預測模型,以期為降低COPD合并肺間質纖維化風險的相關研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年1月至2021年2月本院接診的195例COPD患者的臨床資料進行回顧性分析。納入標準:(1)符合《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南(2018年)》[6]的診斷標準;(2)擬分析的相關資料完整;(3)年齡≥18歲。排除標準:(1)合并支氣管哮喘、肺癌等呼吸系統疾病(肺間質纖維化除外);(2)合并肝硬化、類風濕性關節炎等影響本研究納入血清學指標的檢測;(3)合并其他急慢性疾病。本研究經醫院倫理委員會批準(2022067)。

1.2 方法

(1)在參考相關文獻并結合臨床經驗基礎上采用回顧性分析的方法收集以下內容:患者一般資料(性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史)、疾病相關因素(COPD病程、急性加重發作頻率)、肺功能相關指標[第1秒用力呼氣量占預計值百分比(FEV1%pred)、用力肺活量占預計值百分比(FVC%pred)、第1秒用力呼氣量占用力肺活量的比率(FEV1/FVC)、肺總量占預計值百分比(TLC%pred)、殘氣量占預計值百分比(RV%pred)、潮氣量占預計值百分比(VT%pred)]、血氣分析指標(動脈氧分壓)、血液檢查指標[血清轉化生長因子-β1(TGF-β1)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、Ⅱ型肺泡細胞表面抗原(KL-6)]。肺功能相關指標、血氣分析指標及血液檢查指標均采集患者入院24 h內的檢查數據。(2)根據以下標準判斷患者合并肺間質纖維化的發生情況[7]:①外科肺活檢證實符合間質性肺炎改變;②雖無外科活檢,但已出現混合型呼吸困難、肺部Velcro啰音臨床表現,胸部高分辨率CT(HRCT)出現彌漫性點狀結節影、網隔影、蜂窩影、小葉間隔增厚等肺間質纖維化的影像學表現;③除外因肺結核、自身免疫性疾病等其他疾病所引起的繼發性肺間質纖維化。根據有無肺間質纖維化將患者分為肺間質纖維化組和非肺間質纖維化組。比較兩組患者上述各指標,多因素logistic回歸分析篩選獨立影響因素,構建COPD合并肺間質纖維化風險的列線圖預測模型。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 單因素分析

本研究納入的195例COPD患者中有50例(25.64%)合并肺間質纖維化。單因素分析顯示,肺間質纖維化組與非肺間質纖維化組患者年齡、吸煙史、COPD病程、急性加重發作頻率、FEV1/FVC、TLC%pred、VT%pred、TGF-β1、bFGF、AngⅡ及KL-6比較差異均有統計學意義(P<0.05),見表1。

表1 COPD合并肺間質纖維化的單因素分析

2.2 多因素logistic回歸分析

將單因素分析中有差異的因素作為協變量,以有無肺間質纖維化作為自變量行多因素logistic回歸分析,結果顯示吸煙史、COPD病程、急性加重發作頻率、TGF-β1、bFGF、AngⅡ為COPD合并肺間質纖維化的獨立影響因素(P<0.05),見表2。

表2 COPD合并肺間質纖維化的多因素logistic回歸分析

2.3 COPD合并肺間質纖維化的列線圖預測模型構建與驗證

根據多因素分析結果構建COPD合并肺間質纖維化的列線圖預測模型,見圖1。預測模型ROC曲線下面積(AUC)為0.956(95%CI:0.930～0.983),區分度較好,見圖2;內部驗證結果顯示,平均絕對誤差為0.025,預測模型表現與理想模型基本擬合,準確度較高,見圖3。

圖1 COPD合并肺間質纖維化的列線圖預測模型

圖2 ROC曲線分析

圖3 校準曲線

3 討 論

COPD可引起支氣管壁出現炎癥細胞浸潤,長期反復的慢性支氣管炎癥反應可致肺泡及細支氣管受累,引起細支氣管的細胞浸潤、水腫及管壁出現炎癥反應,加上支氣管底部存在的肉芽組織可逐步增生轉化為纖維組織而致細支氣管結構性狀改變,進一步蔓延至肺部組織,最終導致肺間質纖維化的發生[8-9]。本研究納入的195例COPD患者中有50例(25.64%)合并肺間質纖維化,與其他研究報道的20%～45%結果相符[10],提示COPD患者合并肺間質纖維化發生率較高。雙重的病理改變可對患者的肺部組織造成嚴重損傷而加重缺氧與彌散功能的障礙,增加肺動脈壓力,導致COPD患者病情加重,嚴重者甚至危及生命。因此,有必要通過早期預測制訂合理的預防、干預措施,以降低COPD患者肺間質纖維化的發生率[11]。

本研究在單因素分析基礎上行多因素logistic回歸分析,結果顯示吸煙史、COPD病程、急性加重發作頻率為COPD合并肺間質纖維化的獨立影響因素(P<0.05)。有吸煙史的患者肺間質纖維化的發生風險更高,關于吸煙對肺部組織的損傷已被多項研究所證實,大量接觸尼古丁、焦油等有毒、有害成分可致機體長期處于慢性炎癥狀態而加重對其病理損傷,增加肺間質纖維化的風險[12-13]。COPD病程的延長及急性加重發作頻率的增加均可致患者COPD合并肺間質纖維化的發生風險增加,這可能與隨著病程的延長、急性加重期發作頻率的增加可導致患者外周氣道增厚、重塑,管腔分泌物堵塞情況愈加嚴重有關,上述改變使患者肺泡周圍毛細血管受擠壓更明顯,引起細胞外基質的過度生成,導致肺泡上皮細胞丟失,最終誘發肺間質纖維化[14]。TGF-β1、bFGF、AngⅡ為臨床常用的纖維化病變指標。TGF-β1為細胞分化、增殖及行為誘導信號分子的一種,可調節免疫反應的各個環節,當機體出現組織損傷后,TGF-β1在愈合過程中起重要的調節作用,但若當其出現控制偏離可使平衡由生理性修復向病理性修復轉化而出現組織纖維化[15-16]。bFGF為內源性多肽的一種,在組織損傷修復中起重要作用,但同時bFGF作為促增殖的重要因子在組織纖維化病變中發揮重要的作用[17]。AngⅡ為腎素-血管緊張素系統的效應分子之一,該物質水平過高可刺激細胞增殖并誘發炎癥反應而參與組織纖維化的發生。本研究發現TGF-β1、bFGF、AngⅡ均為COPD合并肺間質纖維化的影響因素, TGF-β1、bFGF、AngⅡ均參與成纖維細胞的生物學功能,成纖維細胞可合成細胞外基質及細胞因子而在肺間質纖維化的發生、發展中起關鍵作用[18]。

本研究發現,FEV1%pred等肺功能指標無法用于區分COPD患者是否合并肺間質纖維化,這可能與以下幾方面有關:(1)肺間質纖維化的發生可對肺泡產生一定的牽引力,這一改變可在一定程度上減輕COPD終末期氣道的陷閉[19]。(2)外周支氣管的纖維化可對小氣道起到一定的支撐作用,在一定程度上減輕了氣流受限[20]。(3)COPD患者發生肺間質纖維化時雖然肺總量因肺氣腫而增加,但因肺組織瘢痕形成及皺縮減少,阻塞與限制因素相互抵消而使患者肺總量等容積指標升高不明顯[21]。

本研究顯示,列線圖預測模型的AUC為0.956(95%CI:0.930～0.983),區分度較好;內部驗證結果顯示,預測模型表現與理想模型基本擬合,準確度較高。多因素logistic回歸分析所得到的預測模型計算復雜,需要使用者具備一定的統計學專業知識才能準確計算及使用,因而多因素logistic回歸分析模型雖然研究眾多,但臨床使用卻較少。列線圖模型為多因素logistic回歸模型的可視化手段之一,該模型可將各因素的權重以分數的形式進行直觀的展示,計算方便、易于理解。同時列線圖模型直觀、易懂,醫護人員在對患者進行健康教育時可使用該模型輔助進行健康教育,有助于提高患者病情知曉率和治療依從性。

綜上所述,COPD患者肺間質纖維化發生率較高,其受吸煙史、COPD病程、急性加重發作頻率等因素的影響,本研究構建的列線圖模型預測COPD合并肺間質纖維化風險具有較高的準確度與區分度。