放射性碘難治性分化型甲狀腺癌的臨床病理特征*

姜貝貝,李 帥,劉 穩,薛景麗,李 敏,李培峰△

(1.錦州醫科大學解放軍第九六〇醫院研究生培養基地,濟南 250031;2.濟南市第四人民醫院病理科,濟南 250031;3.解放軍第九六〇醫院核醫學科,濟南 250031;4.解放軍第九六〇醫院病理科,濟南 250031)

甲狀腺癌是常見的內分泌惡性腫瘤,2020年全球185個國家新增58.62萬例,占所有癌癥的3.0%,居全球癌癥發病率第11位[1]。其中分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer,DTC)發生遠處轉移的患者中約1/3發展為放射性碘難治(radioactive Iodine-refractory,RAIR)[2-3]。放射性碘難治性分化型甲狀腺癌(radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer,RAIR-DTC)的治療效果欠佳[4],患者10年生存率約為10%[5-6],目前臨床迫切需要早期鑒別RAIR-DTC的方法[7]。

2015年美國甲狀腺協會(American thyroid association,ATA)成人甲狀腺結節和甲狀腺癌患者管理指南中對RAIR-DTC的定義主要是依據患者攝碘特征及臨床進程,而非病理學證據[8]。早期通過患者臨床病理特征識別RAIR-DTC,可使患者免于不可獲益的131I治療。本研究旨在分析發現RAIR患者的特征,為早期預測RAIR-DTC提供理論依據,為其盡早采用有效的治療方案奠定基礎,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2010年1月至2019年12月于解放軍第九六〇醫院行甲狀腺切除術并行131I治療的84例患者的病例資料,將診斷為RAIR-DTC的39例患者作為研究組,將診斷為碘治療有效性分化型甲狀腺癌(radioiodine-avid differentiated thyroid cancer,RAIA-DTC)的45例患者作為對照組。本研究獲得醫院倫理委員會批準,所有患者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1臨床資料收集

收集所有患者病史,記錄患者性別、初次發病年齡、甲狀腺球蛋白和抗甲狀腺球蛋白抗體水平變化、碘治療次數及劑量,并動態分析131I全身顯像所見的病灶攝碘特征及變化、影像學檢查結果等。

1.2.2病理資料收集

回顧分析患者術后病理檢查,明確病變性質、腫瘤組織學類型及亞型、腫瘤最大徑、病灶數量、是否伴有鈣化、腫瘤與被膜的關系、淋巴結轉移區域和數量、TNM分期等。每例患者診斷均由兩位高年資病理醫師復核。腫瘤TNM分期采用美國癌癥聯合委員會第8版甲狀腺癌TNM分期。將甲狀腺乳頭狀癌中的高細胞亞型、彌漫硬化亞型、實性/粱狀亞型、靴釘樣亞型劃分為高危亞型,其他亞型乳頭狀癌和濾泡性癌劃分為低危亞型。

1.3 統計學處理

采用SPSS23.0軟件進行數據分析,計量資料以M(Q1,Q3)表示,比較采用Mann-WhitneyU檢驗;計數資料以例數或百分比表示,比較采用χ2檢驗;受試者工作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲線分析診斷效能;二元logistic回歸分析危險因素,以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床特征

與RAIA-DTC組比較,RAIR-DTC組碘治療次數更多,≥55歲、總碘治療劑量、遠處轉移、TNM Ⅳ期患者比例更高(P<0.05),見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組腫瘤病理特征比較

與RAIA-DTC組比較,RAIR-DTC組高危亞型、局灶鈣化比例更高,腫瘤最大徑更大(P<0.05),見表2。以腫瘤最大直徑為檢驗變量繪制ROC曲線,結果顯示截斷值為10.5 mm時,曲線下面積為0.714,靈敏度為91.4%,特異度為44.4%,約登指數為0.359,提示微小DTC較少發生碘難治。

表2 兩組腫瘤病理特征比較

2.3 兩組淋巴結轉移情況比較

RAIR-DTC組35例患者獲得完整淋巴結轉移資料。與RAIA-DTC組比較,RAIR-DTC組淋巴結轉移數量更多,Ⅱ、Ⅰ+Ⅱ和非中央區淋巴結轉移概率更高(P<0.05)。ROC曲線顯示,當淋巴結轉移數量的截斷值為5.5個時,曲線下面積為0.636,靈敏度為74.3%,特異度為53.3%,約登指數為0.276,見表3。

表3 兩組淋巴結轉移情況比較

2.4 兩組無進展生存分析

RAIR-DTC組隨訪時間為4～115個月,中位隨訪時間為77個月,其中15例于第8～46個月出現腫瘤進展。RAIA-DTC組隨訪時間為5～97個月,中位隨訪時間為64個月,其中1例于第6個月出現腫瘤進展。兩組無進展生存率比較,差異有統計學意義(P<0.05);兩組總生存率比較,差異無統計學意義(P>0.05),見圖1。

A:無進展生存率;B:總生存率。

2.5 logistic回歸分析

二元logistic回歸分析結果顯示,遠處轉移、高危亞型、腫瘤最大徑≥10.5 mm是RAIR-DTC的獨立危險因素(P<0.05),見表4。獲得擬合方程式logit(P)=-2.259+3.330X1+2.287X2+1.606X3,其中X1為是否遠處轉移,X2為是否為高危亞型,X3為腫瘤最大徑是否≥10.5 mm。采用ROC曲線計算擬合方程式的截斷值為-0.312 5,若腫瘤logit(P)值>-0.312 5時,其可能發展為RAIR-DTC。方程式ROC曲線下面積為0.851,靈敏度為64.1%,特異度為93.3%,約登指數為0.574。

表4 二元logistic回歸分析

3 討 論

目前對RAIR-DTC的定義仍有很大爭議,2015年ATA成人甲狀腺結節和甲狀腺癌患者管理指南中對RAIR-DTC的界定主要基于病灶的臨床特征而非病理學改變,部分攝碘性病灶的情形判定受檢查設備、顯像方式、顯像時間等因素影響[9],且對RAIR的判定多是發生在數次131I治療之后。充分利用手術過程中或術后相關的臨床病理資料提早預測評估患者131I治療效果,對DTC患者及時、盡早采取精準治療,成為RAIR-DTC治療的重要策略。

目前依據DTC患者臨床病理特征預測RAIR-DTC成為研究的熱點。本研究分析了RAIR-DTC和RAIA-DTC患者的多項臨床病理特征,結果顯示DTC患者的高危組織學亞型、腫瘤最大徑≥10.5 mm及遠處轉移均是RAIR-DTC的獨立危險因素。有多項研究證實了高危組織學亞型與RAIR-DTC的關系[10-11]。另有研究發現,高危組織學亞型明顯增加了RAIR-DTC的風險[12],與本研究結果相似。還有研究發現,高細胞亞型和彌漫硬化亞型DTC碘化鈉轉運體(sodium iodide symporter,NIS)表達減少[13]。DTC的腫瘤最大徑與腫瘤復發和淋巴結轉移密切相關,但與RAIR的關系仍存在爭議。而RAIR-DTC患者腫瘤最大徑較RAIA-DTC患者明顯增大[14-15]。LI等[16]發現RAIR-DTC患者更多表現為腫瘤最大徑>10 mm和>20 mm,而以40 mm作為截斷值比較二者的腫瘤最大徑則無差異。此外,遠處轉移可有效預測RAIR-DTC,有研究發現伴發遠處轉移的DTC患者出現RAIR的比例更高[17]。本研究對RAIR-DTC的3項獨立危險因素采用擬合方程式進行RAIR-DTC預測,其特異度達93.3%,具有較好的臨床可操作性和應用前景,但其在臨床應用前還需大樣本量的驗證。

DTC臨床病理特征對131I治療影響的研究存在很多爭議。本研究還發現不同年齡、TNM分期、鈣化情況在RAIR-DTC和RAIA-DTC患者間存在差異。年齡是DTC復發的重要預后因素,可能與131I的非親和性有關。SHOBAB等[18]研究發現,>46歲的DTC患者發生RAIR的概率是≤46歲患者的4.5倍。還有研究發現,≥55歲的患者甲狀腺乳頭狀癌遠處轉移碘攝取率明顯下降[19],這與本研究的結果一致。TNM分期是一個綜合因素,與腫瘤預后及患者治療密切相關。本研究中RAIR-DTC患者多表現為Ⅱ期或更高的分期,而84.4%的RAIA-DTC患者表現為Ⅰ期。MENG等[14]研究采用相同的分期標準,發現RAIR-DTC患者分期多為Ⅳ期。有研究將病理TNM分期分為Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期,仍顯示出RAIR-DTC和RAIA-DTC存在差異[16]。腫瘤局灶鈣化促進了DTC碘難治發生未見報道,可能是腫瘤較強的促纖維增生和較差的血管生成影響了131I的治療效果,以及腫瘤細胞對微環境的適應。腫瘤侵出甲狀腺被膜是DTC患者預后差的因素之一,盡管有薈萃分析發現其與RAIR-DTC的發生有相關性,但本研究RAIR-DTC患者并未表現出腫瘤侵出甲狀腺被膜。可能與被膜侵犯受多種因素(如組織學類型、腫瘤部位、腫瘤大小、腫瘤數量等)影響有關,需與其他因素結合考慮。DTC頸部淋巴結轉移率為26.0%～78.4%,是腫瘤復發及遠處轉移的高危因素[20-21]。DTC頸部淋巴結轉移與RAIR的關系仍有爭議。有研究提出,單純根據頸部淋巴結有無轉移不足以準確判斷患者的預后[22-23],本研究詳細分析了頸部淋巴結轉移與RAIR的相關性,發現RAIR-DTC患者表現為更多的頸部淋巴結轉移。目前國內外文獻很少研究分區淋巴結轉移與碘治療的相關性。MENG等[14]將淋巴結受累根據TNM分期分為N1a和N1b,發現RAIR-DTC表現為N1b淋巴結受累。LI等[16]將淋巴結轉移分為N0、N1a和N1b,同樣發現RAIR-DTC更多表現為頸側區的淋巴結轉移,這與本研究結果一致,淋巴結轉移數量的差異可能與手術者淋巴結清掃范圍和數量有關。

RAIR-DTC患者的總生存率通常較RAIA-DTC患者明顯降低[4]。本研究中兩組總生存率無明顯差異,可能與DTC預后較好和部分患者隨訪時間不足有關。同時,本研究發現RAIR-DTC組腫瘤無進展生存率明顯低于RAIA-DTC組,RAIR-DTC組表現為較早的腫瘤復發或增大及腫瘤頸部淋巴結轉移或遠處轉移。目前,延緩RAIR-DTC患者腫瘤進展的分子靶向藥物成為甲狀腺癌治療的研究熱點[24-25]。

綜上所述,DTC臨床病理特征有助于早期篩查RAIR-DTC患者,目前多項研究已關注此特征,但其臨床病理特征的確定仍未得出一致的結論,大數據的研究仍然是非常必要的。