慢性原發免疫性血小板減少癥中醫證候分型的前瞻性研究*

馬西虎，黃志惠，吳雪琴，白玉盛，劉 偉

新疆醫科大學附屬中醫醫院，新疆 烏魯木齊 830000

原發免疫性血小板減少癥（primary immunethrombocytopenia，ITP）是一組獲得性免疫介導的血小板過度破壞所致的出血性疾病［1］。其特征在于血小板破壞過多和（或）血小板生成受損導致血小板計數低；ITP 按疾病持續時間可分為：新診斷（0～3 個月），持續性（3～12 個月）或慢性（＞12個月）；慢性原發免疫性血小板減少癥（chronic primary immune thrombocytopenia，CITP）即血小板減少持續超過12 個月的ITP 患者（包括部分難治性ITP、重癥ITP 患者）療效欠佳，是ITP 治療的重點、難點。

現代醫學治療CITP的方法主要是阻止血小板過度破壞和促血小板生成，常用的是以激素為代表的免疫抑制劑和以促血小板生成素（recombinant thrombocyte injection，TPO）為代表的擬肽或非肽類TPO 類似物。盡管近年來治療方法在不斷地優化，如羅米司亭和艾曲泊帕上市，相關研究發現用其治療CITP，患者總體緩解率接近60%～90%，長期緩解率為40%～60%［2］，約10%～30%能夠在停藥后保持應答［3-4］；使用利妥昔單抗標準劑量、固定劑量、低劑量三者的初始總體反應率分別達到54%～66.7%、60%～61%、52%～60.5%［5］；福坦替尼于2018 年4 月被FDA 批準用于之前治療失敗的ITP 患者，幾乎一半的患者獲得了總體緩解［6］；此外還有如地西他濱、達那唑、脾切除、聯合療法等治療手段，但部分患者仍未能獲得長期緩解，或受長期藥物副作用之苦，或難以承受新藥的昂貴價格。所以現代醫學治療CITP 仍有許多問題有待解決，而中醫藥有強調個體化治療及毒副作用小等特點，在CITP 的治療中表現出了一定的療效及優勢。如鮑計章［7］、周永明［8］團隊使用生血靈系列方聯合小劑量糖皮質激素辨證治療激素抵抗型ITP 療效顯著，且有助于改善患者生存質量。近年在中醫證候、病機及辨證治療方面的進展較多，但不同的中醫研究團隊對CITP 的診療有不同的見解。目前，CITP 的中醫證候、病機、治法、方藥、缺乏相對統一的標準，缺少前瞻性研究，難以推廣，尤其是不被西醫同行認同、使用，使眾多患者不能受益。本研究基于國內CITP 的研究現狀，結合CITP 在新疆的診療現狀和近年來我們團隊的初步研究經驗，合理應用因子分析的方法前瞻性地研究CITP的中醫證候分布規律，嘗試揭示CITP的中醫證候規律及病機實質，為進一步研究奠定扎實的基礎。

1 資料與方法

1.1 臨床資料本研究中受試者來源于2017 年1 月至2020 年6 月在新疆醫科大學附屬中醫醫院血液科住院或門診CITP 患者。共納入103 例，其中男35例，女68例，缺失記錄11例。

1.2 中醫辨證標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［9］擬定辨證標準。氣虛證：氣短、神疲乏力、少氣懶言、自汗、納谷少馨，舌淡胖或有齒痕，脈虛細無力（弱、軟、濡）；血虛證：面色蒼白、頭暈眼花、唇舌色淡、心悸失眠、月經量少色淡或閉經、手足麻木，脈細；血瘀證：以刺痛、痛有定處、拒按、瘀點、癥積、痛經，經血色黑有血塊或閉經，舌紫暗或有瘀斑，脈澀等為主癥，以肌膚甲錯，肢體麻木或偏癱，癲狂或健忘為次癥；陽虛證：腰膝酸軟、畏寒肢冷、口淡不渴、自汗、小便清長、面足浮腫、夜尿頻多、大便溏，舌胖大，苔白，脈沉；陰虛證：形體消瘦、口干咽燥、潮熱顴紅、五心煩熱、盜汗、小便短黃、大便秘結，舌紅少津，脈細數。

1.3 西醫分型標準西醫分型標準參照《成人原發免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識》［7］擬定。新診斷的ITP：確診3 個月以內的ITP患者。持續性ITP：確診3～12個月血小板持續減少的ITP 患者，包括沒有自發緩解和停止治療后不能維持完全緩解的患者。慢性ITP：指血小板持續減少超過12個月的ITP患者。

1.4 納入標準納入：1）符合CITP 的診斷標準者；2）無其他重要臟器疾病的患者。

1.5 排除標準排除：1）不符合CITP 的診斷標準者；2）不能配合完成調查者。

1.6 調查指標制定CITP 中醫證候特征調查表，內容包括：患者姓名、性別、年齡、四診信息、病史、用藥情況等，分別調查填寫每個病例的相關調查表，調查表中涵蓋43 個癥狀。發失榮、肌膚甲錯、口唇紫紺、皮膚紫癜、口腔血泡、語聲低微、口氣重、畏寒肢冷、潮熱、五心煩熱、自汗、盜汗、神疲乏力、頭暈眼花、頭身困重、少氣懶言、腰痛腰酸、手足麻木、便秘、便溏、小便黃、夜尿頻多、食少納呆、消谷善饑、胸悶胸痛、心悸、脅肋脹痛、胃脘痞痛、耳鳴耳聾、眼目干澀、眼目脹熱、口干口渴、口苦、失眠、月經色暗或夾血塊、月經量少色淡、月經量多色紅、皮膚水腫。各癥狀的等級分數分別為0、1、2、3，四診的信息需有兩名醫師共同確定，必須包括一名副主任醫師或主任醫師，仍不能確定的，由課題組討論確定。

1.7 統計學方法使用SPSS 23.0 統計軟件分析數據。統計患者常見癥狀、體征出現頻率，對患者發生頻率在10%以上的常見癥狀、體征進行探索性因子分析［8］，首先進行KMO 值和Bartlett 球形檢驗。抽樣適合程度統計量KMO值和Bartlett球形檢驗用于因子分析的適應性檢驗，分別檢查變量間的偏相關性和各變量是否各自獨立。然后進行主成分分析，提取公因子，并進一步經主軸因子法求出因子負荷矩陣，結合中醫理論和臨床實際解釋矩陣，從而分析總結CITP 中醫的證候特征規律，推導出CITP的病機實質。

2 結果

2.1 中醫證型分布CITP 的中醫證型中氣陰兩虛證占45.6%（47/103），氣虛證占18.4%（19/103），肝腎陰虛證占12.6%（13/103），氣虛血瘀證占5.8%（6/103）例，脾虛肝郁證占3.9%（4/103），脾腎陽虛證占1.9%（2/103）例，肝腎不足證占1.0%（1/103），另有10.7%（11/103）的患者脫離。提示CITP 的中醫證候出現的頻次由高到低是：氣陰兩虛證＞氣虛證＞肝腎陰虛證＞氣虛血瘀證＞脾虛肝郁證＞脾腎陽虛證＞肝腎不足證。

2.2 各癥狀等級分數使用0、1、2 描述各癥狀的等級分數，由于面色蒼白均為0，后續分析未納入，納入的變量為42 個。使用因子分析的主成分提取方式進行因子分析，統計軟件使用SPSS 23.0。主成分特征值及總方差解釋43個癥狀評分，共有15 個主成分（包括手足麻木、口干口渴、肌膚甲錯、口腔血泡、形體肥胖、月經量少色淡、消谷善饑、食少納呆、盜汗、口氣重、面赤顴紅、月經色暗或夾血塊、月經量多色紅、便溏、少氣懶言）的特征值超過1，成分1的占比初始為13.072%，旋轉載荷后為7.385%，15 個特征值累及百分比為76.799%，見表1。主成分包含的癥狀及負荷結果見表2，其中手足麻木可同時兼見胸悶胸痛、胃脘痞痛、耳鳴耳聾、夜尿頻多、眼目干澀、皮膚水腫，其余14個主成分同此。

2.3 結果分析“2.1”項提示本研究CITP 中醫證候分型的規律是：氣陰兩虛證＞氣虛證＞肝腎陰虛證＞氣虛血瘀證＞脾虛肝郁證＞脾腎陽虛證＞肝腎不足證；表1—2 提示應用因子分析的方法提取的15個主成分，綜合中醫辨證分析，因子1提示氣血瘀滯兼陰虛，因子2 提示陰虛內熱，因子3提示氣虛血瘀兼氣滯，因子4提示氣陰兩虛兼濕阻，因子5 提示氣虛濕阻，因子6 提示月經與頭發的關系，因子7 提示為陰虛潮熱，因子8 提示氣虛血瘀，因子9 提示陰虛盜汗，其余因子提示不明確，可明確陰虛、氣虛、血瘀、氣滯、濕阻的證型較多，臟腑多涉及脾、肝、腎。

3 討論

慢性原發免疫性血小板減少癥屬中醫“血證”范疇，經國內相關專業專家討論已正式定名為“紫癜病”，是ITP 治療的重點、難點，也是中醫介入ITP 治療比較好的切入點［9-10］。施怡等［11］認為，氣虛血瘀是RITP 最主要中醫證型。麻柔教授認為，CITP 和難治性ITP 的病位在脾、腎、肺，可分為肺脾氣虛，風邪上擾和脾腎陽虛、瘀阻絡脈兩型，以脾腎陽虛，肺脾氣虛為本，瘀阻絡脈為標［12］。周永明等［8］認為，ITP 的病機是脾腎虧損為本，火傷血絡為標。周郁鴻等認為慢性ITP 當從太陰脾、少陰腎經治之，治宜益氣、養陰、填精［13］。孫偉正認為，本病多虛實夾雜，虛證常表現為脾氣虧虛和肝腎陰虛兩方面，實證常表現為毒、火、瘀三方面［14-15］。而我們通過本次前瞻性研究發現CITP中醫證候的分布規律是：氣陰兩虛證＞氣虛證＞肝腎陰虛證＞氣虛血瘀證＞脾虛肝郁證＞脾腎陽虛＞肝腎不足證，其證型類別與國內大多數專家研究結論有相似之處，總體以虛證為主，尤以氣虛、陰虛為主；其次本研究通過因子分析的方法，使用0、1、2描述各癥狀的等級分數，納入了42個變量，通過對主成分及其包含癥狀及負荷分析后提示CITP 患者臨床癥候兼夾復雜，除氣虛、陰虛所致臨床證候為主后，兼癥多以兼血瘀證候，其次為兼氣滯及濕阻（濕熱）證候，病位主要涉及脾、肝、腎三臟，推演出CITP 病機為虛實夾雜，以氣、陰兩虛證為本，兼血瘀、氣滯、濕阻（濕熱）之標證，臟腑多涉及脾、肝、腎三臟，這一結論也說明了部分CITP難治的原因，為進一步精準辨證CITP 提供了一定的依據，但由于本研究病例數據有限，尚需進一步擴大病例研究或進行多中心聯合研究，從而為CITP的中醫治療提供相對統一的中醫證型標準。