藏紅花藥理作用研究進展*

李詩雨，高 蕊

中國中醫科學院西苑醫院，北京 100091

藏紅花（CrocussativusL.）為鳶尾科植物番紅花花柱的上部及柱頭，又名番紅花、西紅花。藏紅花居我國重點發展的39 種中藥之首位［1-2］。藏紅花味甘、性平，無毒，入心、肝經，主要功效為活血化瘀，散郁開結。藏紅花主治憂思郁結，胸膈痞悶，吐血，傷寒發狂，驚怖恍惚，婦女經閉，產后瘀血腹痛，跌撲腫痛等。《品匯精要》記載藏紅花主散郁調血，寬胸膈，開胃進飲食，久服滋下元，悅顏色，及治傷寒發狂。《飲膳正要》謂其：“主心憂郁積，氣悶不散，久食令人心喜。”《本草綱目》言其：“活血，又治驚悸。”現代對藏紅花的研究部位主要包括藏紅花花柱與藏紅花花瓣，研究顯示，藏紅花藥效多集中在花柱中，其主要有效成分包括藏紅花酸、藏紅花素、藏花醛、藏紅花苷等，具有多重藥理作用［3-5］。筆者查閱近五年關于藏紅花的文獻研究，總結其藥理作用如下：

1 藏紅花對心腦血管系統的作用

1.1 降脂作用高脂血癥是最常見的誘發血管內皮損傷，進而導致動脈粥樣硬化、心肌梗死、腦梗死等的危險因素。而藏紅花對各種高脂血癥模型均有明顯降脂效果，其降血脂作用可能是由于對胰脂肪酶的抑制作用。研究顯示，藏紅花素是胰脂肪酶的競爭性抑制劑，可通過抑制胰脂肪酶的活性，減少人體對外源性甘油三酯的吸收加速其代謝，減少脂肪酸的合成，增強肝脂酶活性，促進脂肪酸的排泄。SHENG 等［3］用高脂飲食飼養大鼠，誘導建立高脂血癥模型，造模成功后給予大鼠口服藏紅花素，發現服用藏紅花素后，大鼠血清中總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）、（very low density lipoprotein cholesterin，VLDL-C）水平均有明顯下降。HE［4］等研究發現，藏紅花素能減少動脈粥樣硬化大鼠血清中TC、TG、LDL-C 的水平，并且可抑制主動脈中血小板的形成，同時還能減少丙二醛（malonaldehyde，MDA）含量，抑制血清NO的含量。王立哲等［5］研究發現，藏紅花素能夠有效降低2 型糖尿病大鼠血清中TC、TG、LDL-C水平并提高HDL-C水平，提示藏紅花素能夠改善2型糖尿病大鼠血脂。

1.2 抗血管損傷作用各種因素導致的血管內皮損傷是多種心腦血管系統疾病發生、發展的病理基礎，而藏紅花素有促進損傷血管修復的作用。楊維華等［6］研究表明，藏紅花素對損傷血管再內皮化修復具有積極作用，并可能通過促進外周血中內皮祖細胞動員修復血管損傷，以維持血管正常功能。

1.3 降壓作用研究表明，藏紅花中的主要成分之一藏紅花素有降低血壓的作用。IMENSHAHIDI等［7］對正常大鼠和醋酸脫氧皮質酮誘導的高血壓大鼠進行研究，比較給藥藏紅花素前后大鼠血壓的變化情況。實驗數據顯示，給藥藏紅花素后，高血壓大鼠的平均收縮壓明顯降低，而正常大鼠收縮壓無變化。

1.4 抗心肌缺血作用藏紅花素在心肌細胞缺血及再灌注損傷中具有很好的保護作用［8］，通過調節自噬活性狀態，從而起到保護心肌細胞的作用。曾超等［9］研究發現，藏紅花素能夠有效保護心肌微血管內皮細胞缺血再灌注損傷。藏紅花酸主要通過減輕再灌注過程中激發的炎癥反應發揮作用。經藏紅花酸預處理后，藏紅花酸組大鼠心肌梗死面積及心肌細胞凋亡指數較缺血再灌注組明顯減少，說明通過藏紅花酸預處理可以明顯減輕再灌注時心肌細胞損傷［10］。

1.5 抗腦缺血作用溫彬等［11］研究發現，藏紅花素預處理對大鼠全腦缺血再灌注損傷具有保護作用，機制可能與抑制氧化應激損傷和抑制炎癥級聯反應有關。與模型組比較，藏紅花素中、高劑量組全腦缺血性腦損傷大鼠腦電圖恢復時間和翻正反射恢復時間均明顯縮短，卒中指數和神經功能缺失評分明顯降低，抑制腦組織含水量升高，凋亡指數降低，抑制缺血大腦皮層神經元凋亡，抑制缺血大腦皮層神經元病理性形態結構改變和病變等級，抑制氧自由基、MDA 含量升高和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、過氧化氫酶（catalase，CAT）活性降低，抑制腫瘤壞死因子α、白細胞介素1β、白細胞介素6、干擾素-γ含量的升高。

1.6 對精神系統的作用藏紅花對抑郁癥、焦慮癥等精神類疾病具有顯著療效。研究表明，連續服用藏紅花花柱和花瓣提取物6～8 周，可有效治療抑郁癥，其治療效果與氟西汀相當［12］。藏紅花中的藏紅花酸和藏紅花醛是其抗抑郁的主要成分［13］，而作用靶點主要在HTR1A。此外，藏紅花中的黃酮類成分也有較強的抗抑郁作用。

2 對消化系統的作用

2.1 對胃腸道的作用徐曼秋等［14］研究表明，藏紅花素可對抗大鼠胃缺血再灌注損傷，其保護作用機制可能與上調PI3K/Akt 信號通路活性，上調Bcl-2 蛋白表達，下調Bax 蛋白表達等作用有關。楊敏杰等［15］研究顯示，藏紅花素對葡聚糖硫酸鈉誘導的潰瘍性結腸炎大鼠有一定的治療作用。其作用機制可能為抑制結腸組織的氧化應激反應、減少細胞凋亡，抑制Toll 樣受體4/MyD88 信號通路的激活，減少腫瘤壞死因子α 和白細胞介素23炎癥細胞因子的釋放，減輕潰瘍性結腸炎的炎癥損傷，保護結腸組織、促進結腸組織功能恢復。經藏紅花素預處理可改善大鼠腸缺血再灌注損傷，其中抑制TLR4/Myd88通路的激活起著重要作用［16］。

2.2 保護肝臟作用研究證實，藏紅花在保護肝細胞、改善血液循環、抗脂質過氧化、抵抗肝臟的纖維化等方面發揮重要作用［17］。徐芳等［18］研究發現，在常規治療基礎上應用藏紅花可有效改善酒精性肝病患者的肝功能。治療組患者治療后肝功能指標谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶、總膽紅素、谷酰轉肽酶明顯低于對照組，提示藏紅花輔助治療可提高酒精性肝病的臨床療效。楊培青等［19］研究發現，藏紅花酸能夠改善四氯化碳誘導的小鼠肝臟的炎癥浸潤、膠原沉積，并且抑制P38、CTGF 等細胞因子的表達。同時，藏紅花酸可通過促進轉化生長因子β1誘導的人肝星狀細胞LX-2中Smad7表達，抑制Smad2、Smad3 表達，恢復正常的轉化生長因子β1跨膜信號轉導，從而抑制星狀細胞活化及α-SMA表達，發揮抗肝纖維化作用。

藏紅花水提液通過降低高脂血癥金黃地鼠的血脂水平及肝功能指標，改善肝臟組織脂肪變性和脂滴沉積［20］實現對肝臟的保護作用。同時，使用藏紅花水提液干預后，金黃地鼠脂肪組織PPAR-γ mRNA 和蛋白水平均有所提高，這可能是藏紅花改善高脂血癥金黃地鼠血脂水平，發揮肝臟保護作用的機制之一。王風秀等［21］研究發現，藏紅花酸能有效減輕小鼠肝損傷及纖肝維化程度，其抗肝纖維化的機制可能與下調p38MAPK 蛋白的表達有關。

3 對呼吸系統的作用

謝圓媛等［22］研究發現，藏紅花素對慢性阻塞性肺病大鼠的肺損傷具有一定的保護作用，其機制可能與抑制炎癥反應及肺泡上皮細胞凋亡，提高過氧化物酶體增殖物受體γ共激活因子1α、去乙酰化酶3 表達有關。董雅蓮等［23］研究發現，藏紅花素可明顯改善博來霉素造模后小鼠肺損傷及纖維化水平，并可降低小鼠肺組織中的膠原沉積水平。同時，藏紅花素可明顯降低博來霉素造模后肺組織中膠原質I、膠原質Ⅲ、鈣黏素的含量，使p-NF-κB 和p-lκB 熒光水平和蛋白表達水平明顯下降。

4 降糖及對糖尿病并發癥的防治作用

4.1 降糖作用藏紅花素對2 型糖尿病大鼠胰腺組織損傷具有一定的保護作用，其機制可能與抑制氧化應激損傷有關。胰島β細胞功能受損是2 型糖尿病的重要特征之一。王立哲等［24］研究發現，藏紅花素可明顯改善糖尿病大鼠皮毛粗糙發黃、精神不振、飲水和進食增加、尿量增多等糖尿病大鼠一般生存狀態，能夠有效降低糖尿病大鼠空腹血糖、糖化血紅蛋白水平并提高空腹胰島素水平，降低糖尿病大鼠胰島素抵抗指數、敏感指數，改善糖尿病大鼠胰腺組織病變并抑制胰腺組織細胞凋亡。實驗結果提示藏紅花素具有改善2型糖尿病大鼠胰島β細胞功能的作用。且經藏紅花素治療后，大鼠抗氧化酶（SOD、CAT）活性改善并MDA 含量降低，提示藏紅花素具有抑制糖尿病大鼠胰腺組織氧化應激損傷的作用。

4.2 對糖尿病視網膜病變的作用黨曉潔［25］研究發現，藏紅花可通過抑制視網膜醛糖還原酶活性、上調凋亡抑制基因bcl-2 的表達及下調凋亡促進基因、神經細胞凋亡及視網膜中B 細胞淋巴瘤/白血病-2、細胞色素C 和半胱天冬酶-3 的表達，抑制線粒體凋亡途徑活化，減少糖尿病大鼠視網膜神經細胞的凋亡，發揮對糖尿病視網膜損傷的保護作用。既往研究發現，藏紅花素具有改善糖尿病大鼠胸主動脈環舒縮功能、抑制視網膜微血管內皮損傷的作用［26-27］。此外，藏紅花素還能通過阻止視網膜超微結構Müller 活化［28］，有效保護視網膜免受缺血再灌注損傷。趙永吉等［29］研究發現，藏紅花酸通過抑制TNF-α、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（caspase-3）的表達，減少凋亡促進基因Bax 表達，并提高凋亡抑制基因Bcl-2 的表達，進而抑制視網膜中內核層及神經節細胞的凋亡，并且藏紅花酸通過抑制PKC 基因和蛋白的表達，減少糖尿病視網膜病變通路之一的PKC 通路的激活，從而對糖尿病性視網膜病變起到治療作用。

4.3 對糖尿病其他并發癥的防治作用王立哲［30］等研究發現，藏紅花素能夠有效抑制糖尿病大鼠睪丸組織損傷。經藏紅花素治療12 周后，糖尿病大鼠睪丸組織曲細精管萎縮、生精細胞脫落、生精細胞數量減少等病理學改變以及細胞核固縮、線粒體減少等超微結構改變均明顯改善；睪丸組織凋亡細胞數量明顯減少，細胞凋亡指數顯著降低。

5 抗腫瘤作用

近年來，多項研究表明藏紅花素具有抗腫瘤作用。關于宮頸癌、白血病等的相關研究表明，藏紅花素可抑制腫瘤細胞増殖和誘導腫瘤細胞調亡。李萍等［31］研究發現，藏紅花素具有降低人宮頸癌Hela 細胞活力、促進其凋亡、阻滯其細胞周期進程的作用，作用機制可能與調節細胞凋亡相關蛋白和細胞周期相關蛋白表達有關。藏紅花素對人乳腺癌細胞MDA-MB-231有顯著的增殖抑制作用［32］，皮下移植瘤實驗發現藏紅花素組較空白對照組腫瘤組織生長緩慢，腫瘤組織微血管密度明顯下降、細胞增殖明顯減少。藏紅花素可以抑制人胰腺癌HPAC細胞增殖［33］，誘導HPAC 細胞凋亡。研究表明，藏紅花素具有一定的抗血管生成作用，可能與其可以在體內抑制腫瘤細胞増殖、降低微血管密度、在體外可抑制血管內皮細胞増殖、遷移、小管形成的作用相關。

6 防治骨質疏松

最新研究發現，藏紅花素可減輕代謝綜合征引起的大鼠骨質疏松癥［34］。何艷等［35］研究發現，藏紅花素可抑制去卵巢骨質疏松鼠體質量增加和骨密度降低，防止骨小梁微結構惡化。藏紅花素可通過調控P13K/Akt 信號通路抑制成骨細胞凋亡，對去卵巢誘發的骨質疏松癥具有保護作用。

7 修復受損神經

張晨等［36］研究發現，藏紅花的活性成分——藏紅花醛，可明顯抑制脊髓神經細胞的凋亡。對于脊髓損傷大鼠，藏紅花醛通過促進抗炎因子表達而達到抗炎目的，同時減少APQ-4 的表達，抑制脊髓損傷后神經細胞水腫，起到保護神經的作用。

8 外用愈合創面

藏紅花外用可有效進行組織修復，加速創面愈合。借助其藥物成分類胡蘿卜素、揮發油、苷類等，可于創面形成有效的保護膜，阻斷外界的病原體、細菌侵襲創面。同時，藏紅花可有效改善細胞氧代謝機制，對凝血功能具有一定抑制作用，可有效延長凝血酶原的活化、生成時間，改善全血比黏度，局部運用，可有效改善創面血液循環，清除炎性水腫，加快創面壞死組織脫落，促使肉芽組織再生，進而促使創面愈合。次仁德吉［37］研究發現，藏紅花對于慢性難愈合性傷口治愈率高，副作用少。48 例慢性難愈合性傷口，經過藏紅花液治療后，創面愈合快，分泌物少，肉芽生長變快。趙倩［38］治療重型顱腦損傷后褥瘡患者時引入藏紅花外用治療，常規組予以常規治療，試驗組予以藏紅花制劑治療。結果表明，試驗組總有效率高于常規組；試驗組褥瘡愈合時間顯著短于常規組。提示藏紅花治療重型顱腦損傷后褥瘡患者可于短時間促使創面愈合，且藏紅花對創面刺激小，價格低廉，取材方便，效果顯著。除了有創面愈合的作用外，藏紅花還對兔耳微痤瘡［39］具有促進受損的皮脂腺角質形成細胞恢復、縮小毛囊面積及皮脂腺直徑、減輕表皮增厚和真皮炎癥細胞浸潤等作用。

9 其他作用

金福強等［40］研究結果顯示，給予藏紅花素治療能夠顯著提高失血性休克大鼠存活率，提高心率，提高血液pH 值，提示藏紅花素對失血性休克大鼠具有一定的保護作用。且失血性休克大鼠接受藏紅花素治療后血清和肺組織MDA 含量降低，谷胱甘肽含量升高，證實藏紅花素對失血性休克后復蘇期間氧化應激具有抑制作用，給予藏紅花素治療后肺臟、腎臟、肝臟中髓過氧化物酶水平降低，證實失血性休克所致器官損傷得到了緩解，即藏紅花素對氧化應激敏感器官具有保護作用。

藏紅花素對帕金森病細胞損傷模型具有保護作用，其機制可能與下調lncRNA TTTY15/let-7c-5p通路有關［41］。

藏紅花可明顯提高中風后遺癥患者神經功能［42］，提高患者日常生活能力，有效降低患者纖維蛋白原、全血黏度、紅細胞比容、紅細胞沉降率、血小板聚集指數等血液流變學指標。

在缺氧誘導的RPE 細胞中，藏紅花素處理可降低細胞增殖［43］，減少CD31 和CD34 分泌，減弱血管新生能力，降低缺氧誘導因子（hypoxiainducible factor-1α，HIF-1α）、血管內皮生長因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和P-P38 蛋白水平。綜上所述，藏紅花素可通過HIF-1α/VEGF 通路抑制缺氧誘導的視網膜細胞血管新生。

研究證實，藏紅花素可通過減少細胞活性氧簇，產生抵抗紫外線照射作用，恢復皮膚成纖維細胞增殖和膠原合成能力，起到抗光老化作用［44］。

此外，口服藏紅花聯合抗血管內皮生長因子治療對濕性老年性黃斑變性視力提高、黃斑中心凹厚度減小及脈絡膜新生血管范圍縮小有輔助作用。

10 結語

藏紅花作為我國重點研發的39 種中藥之一，具有多重藥理功效，對心腦血管系統、精神系統、消化系統、呼吸系統疾病等均有顯著的治療作用，且除內服外，亦有很高的外用價值。但藏紅花發揮療效的作用機制仍有待深入挖掘，應結合現代先進的科學手段，從多角度、多層次對藏紅花及其復合制劑進行研究，篩選藏紅花更有價值的藥用成分及優勢病種，促進藏紅花資源的合理化開發和利用，為中醫藥治療疾病做出貢獻。