肝硬化失代償期病人衰弱及肌少癥干預管理最佳循證證據總結

曾 芳,高 瑩,方笑珍,林瑞弟,王鳳智,陶星彤,黃 霞

目前,我國仍為肝病負擔較重的國家之一,肝硬化的發生率為2%～10%,每年約20%的肝硬化病人進展為肝硬化失代償期[1]。在肝硬化失代償期病人中衰弱發生率為18%～43%,肌少癥發生率為40%～70%[2]。衰弱及肌少癥是肝硬化失代償期病人進一步失代償及死亡的獨立影響因素[3],合并有衰弱及肌少癥的肝硬化病人往往喪失肝移植機會,其5年內病死率也較非合并衰弱及肌少癥病人提升30.5%[4]。目前多項研究已經證實對肝硬化失代償病人的衰弱、肌少癥進行干預管理可延長其帶病生存時長,提高其帶病生存期間的生活質量,為等待肝移植贏得時間,最終可改善病人不良結局[4-7]。而目前國內未見相關指南及專家共識報道,國外發布的相關指南[8]對肝硬化失代償期病人的肌少癥及衰弱的定義、評估工具選擇、干預方向等提出了一些推薦意見,但其推薦意見均源自非我國本土研究結果,推薦結果是否適用,仍尚待考證。因此,本研究旨在總結肝硬化失代償期病人衰弱及肌少癥干預管理的最佳證據,為我國肝硬化失代償期病人衰弱及肌少癥干預管理提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索、篩選與質量評價

1.1.1 文獻檢索

檢索萬方數據庫、中國知網、醫脈通,中文檢索策略為(“肝硬化”OR“肝硬化失代償期”OR“酒精性肝硬化”)AND(“衰弱”OR“虛弱”)AND(“肌少癥”OR“骨骼肌丟失”OR“骨骼肌減少”);檢索the Cochrane Library、CINAHL、Best Practice、Up To Date、NICE、Embase、PubMed、Web of Science、歐洲肝臟疾病研究會、谷歌學術,并通過臨床試驗數據庫Clinical Trials檢索未公開發表的相關文獻,英文檢索策略為(“liver cirrhosis”OR“depompensated”OR“alcoholic cirrhosis”)AND(“sarcopenia”OR“frailty”)。檢索時限為建庫至2023年5月。納入肝硬化失代償期衰弱及肌少癥相關的指南、專家共識、系統綜述、隨機對照試驗,同時采用滾雪球的方法同步納入文獻的參考文獻。剔除無法獲得全文的文獻、納入研究對象<18歲的文獻、非中英文文獻。

1.1.2 文獻質量篩選及評價

文獻質量等級評價由2名臨床循證護理師分別進行評價,遇到質量等級評價不一致時,由護理科研小組(科研小組8人,其中1名為護理博士,7名為護理碩士)討論后最終確定。采用臨床指南研究與系統評價Ⅱ(The Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation Ⅱ,AGREE Ⅱ)[9]對指南的質量進行評價;系統評價、專家共識、隨機對照試驗采用澳大利亞Joanna Briggs Institute(JBI)循證衛生保健中心的評價工具(2016版)進行質量評價[10]。

1.2 證據的翻譯及審校

對于提取的英文證據分別由A、B 2人進行翻譯(2人均有5年以上臨床護理工作經驗及1年海外留學經歷),翻譯為T1、T2譯本,最終由2人討論確定最佳譯本T12。由2名未接觸過英文原文的醫學英語教師對T12進行回譯,形成T12′譯本。T12、T12′、英文原文交給3名消化內科臨床護理專家進行審校,形成符合專業規范、言簡意賅、通俗易懂的中文推薦意見。

1.3 證據篩選及綜合的原則

1)當證據意見存在分歧時,優先選擇證據質量等級評價高的;同等文獻質量等級情況下優先選擇發布時間最新的。2)當2條及以上證據存在意見相同、表述不同時,進行優化整合,形成符合專業規范、言簡意賅的整合證據。3)當2條及以上證據存在建議互補時,進行梳理及邏輯關系的整合,形成全面、專業、易懂、言簡意賅的整合證據。

1.4 專家論證

1.4.1 專家遴選原則

1)三級甲等醫院消化科或肝病專科工作經驗15年以上;2)本科及以上學歷;3)臨床一線醫療或護理評聘的高級職稱;4)具有一定英文文獻閱讀能力。

1.4.2 證據綜合及推薦級別意見的論證

將循證過程及資料通過電子郵件發送給專家。采用線上騰訊會議進行專家論證,在論證過程中如專家有不明或異議當場提出并進行討論。專家采用澳大利亞JBI循證衛生保健中心的評價工具(2016版)中FAME原則對每一條綜合證據的可行性、適用性、有效性、臨床意義進行論證,最終確定推薦級別。

2 結果

2.1 文獻納入結果

初步檢索文獻116篇納入EndNote X8,采用軟件去重及人工核查后,去除重復文獻49篇,通過2名臨床循證護理師(2人均為研究生學歷,經過循證知識的系統培訓且取得臨床循證護理師資質)閱讀文獻標題、摘要、全文去除不相關文獻52篇,非中英文文獻2篇,國外文獻解讀/直譯2篇,隨機對照試驗質量等級評價為C級的文獻2篇。最終納入9篇文獻,其中指南6篇[8,11-15]、系統評價1篇[16]、專家共識2篇[17-18],見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.2 納入文獻的質量等級評級結果

納入6篇指南的總體質量評價均為B級,在AGREE Ⅱ的6個領域評分見表2;系統評價、專家共識見表3、表4。

表2 納入指南的臨床研究與評價系統評估結果

表3 納入系統評價質量評價結果

表4 納入專家共識的質量評價結果

2.3 專家論證結果

采用目的抽樣、資質審核共計納入論證專家6人,其中2名臨床醫療專家、4名臨床護理專家;6名專家來自不同的地域,其中廣東省專家3人、湖南省專家1人、浙江省專家1人、吉林省專家1人。專家權威程度用權威系數表示,本次專家的權威系數在0.78～0.85,平均權威系數為0.82,本次專家論證結果可靠。

2.4 主要證據匯總

本次研究通過文獻檢索、質量評價、證據匯總共計整合循證證據27條。通過專家論證,根據專家意見刪除循證證據3條,整合循證證據6條。最終形成肝硬化失代償期衰弱及肌少癥干預管理最佳循證證據包括7個主題,27條最佳循證證據,詳見表5。

3 討論

3.1 肝硬化失代償期病人衰弱及肌少癥干預管理最佳證據總結過程嚴謹、具有一定科學性、層次清晰、指引明確

本研究對專業、權威數據庫進行文獻檢索,文獻質量等級評價過程嚴謹,所有納入的證據均進行雙人翻譯、回譯、校審。共計納入文獻9篇,其中指南6篇、專家共識2篇、系統評價1篇、匯總形成循證證據32條。經專家進行可行性、適宜性、有效性、臨床意義的論證后最終整合形成最佳循證證據,涵蓋概念識別、評估管理等7個層面,共計27條。涵蓋內容較為全面、指引清晰、臨床可實施性強。

3.2 肝硬化失代償期病人衰弱及肌少癥干預管理最佳證據總結具有實用性,對臨床實踐指引明確

3.2.1 概念識別

衰弱及肌少癥的最初概念源于老年病學,老年人由于身體自然進程的老化、長期多病共存等特點,其自身衰弱及肌少癥具有特征性表現[19-20]。而肝硬化失代償病人因長期厭食、厭油膩等導致微量元素攝入減少;門體分流及膽汁酸缺乏引起的脂肪吸收障礙;肝細胞儲蓄、合成、分解糖原能力下降,蛋白質作為替代原料長期糖異生;肝硬化失代償期的并發癥腹水、自發性腹膜炎等導致肝硬失代償期病人衰弱及肌少癥的表現帶有其自身的特征[21-22],因此如仍沿用老年病學對衰弱及肌少癥的概念,則辨識性低,不利于臨床對于肝硬化失代償期病人衰弱及肌少癥的理解及辨識。本研究通過循證證據總結簡明、概要地闡述了肝硬化失代償期病人的衰弱及肌少癥的概念,為臨床醫護人員提供明確指引。

3.2.2 評估管理

衰弱及肌少癥的篩查工具種類繁多,目前仍未有明確的定論哪種篩查工具最適宜肝硬化失代償期病人。實施時需要根據篩查實施者(醫生/護士/物理治療師)、篩查方式(遠程/面對面)、被篩查人情況(行走/長期臥床/輪椅)等進行綜合評估后再選取適應的篩查工具。本研究中我們通過最佳證據匯總,推薦KPS及LIF對衰弱進行篩查,其中KPS較適合臨床護士、社區醫護人員使用,評估對象為可行走的肝硬化失代償期病人;LIF涉及相關實驗室檢查指標的計算,更適合住院期間的臨床醫生使用,評估對象為可行走或臥床病人的肝硬化失代償期病人。最佳證據中對于肌少癥的篩查推薦SARC-F,該篩查量表涉及肌力、步行能力、站起試驗、爬樓梯、跌倒史6個層面,臨床實施快速、可操作性強,但對于長期臥床的病人并不適合,最佳循證證據也明確了肌少癥的診斷金標準即CT成像的L3骨骼肌指數,可為臨床提供指引。雖然L3骨骼肌指數被推薦,但是其相關數據基于西方人群提出,而東、西方人群體質存在較大差異,因此可作為我國臨床研究參考,后續仍需進一步研究以修訂我國人口L3骨骼肌標準。肝硬化失代償病人的衰弱及肌少癥是隨著疾病發展的動態發生過程,因此最佳證據推薦在首次篩查評估后,最佳復評時機為4～12周,此復評時機的提出是基于營養、運動、藥物等實施干預起效時長及人力成本支出考慮后的最佳循證意見。

3.2.3 營養干預管理

肝硬化失代償期病人長期存在營養不良,相關研究已經明確營養不良容易導致衰弱及骨骼肌減少的并發癥發生[23-24]。因此,對于篩查出存在衰弱及骨骼肌減少風險的病人應該進行前瞻性的營養干預管理。由于肝硬化失代償期病人基礎靜息能耗增加,因此明確病人每日靜息能耗量,更利于個體化營養干預管理的實施。本次我們通過最佳循證證據匯總、明確了個體化的首選熱量計算方法,即間接測熱法來測量病人的靜息能量消耗,但是考慮到間接測熱法需要收集測試者一定時間內吸入氧氣及呼出氣體中氧氣與二氧化碳的容積比,臨床實施較為繁瑣,可能存在一定困難。因此,我們通過最佳循證證據匯總,建議次選熱量計算方式,即基于質量的方程式,但是對于中等、大量腹腔積液的肝硬化失代償期病人需注意使用干體重進行計算。

3.2.4 運動干預管理

肝硬化失代償期病人往往伴有門靜脈高壓,即使有研究已表明運動使門靜脈壓升高,是生理性的、一過性的、安全的[25],但是由于食管胃底靜脈曲張一旦破裂即是致命的、不可逆的,因此肝硬化失代償期病人必須接受專業的、運動處方下的運動干預管理。本次研究我們匯總了最佳的運動干預管理的方式:有氧運動與抗阻力運動相結合,如病人有跌倒風險則需要再強化下肢力量及平衡能力的訓練。此項證據來源于2021年的美國肝病學會指南推薦,其指南推薦基于7項隨機對照試驗的干預結果提出,但指南同時也提出還需擴大樣本量的隨機對照干預研究以深入驗證運動方式、運動時長、運動頻率對于衰弱及肌少癥的干預效果。因此,未來研究可對肝硬化失代償期病人進行大樣本、多中心的運動干預研究,以明確肝硬化失代償期疾病演變過程中,病人不同病情狀態下最佳的運動干預管理方案。

4 小結

本研究總結了肝硬化失代償期病人衰弱及肌少癥干預管理的證據,從概念識別、評估管理、營養干預管理、運動干預管理、藥物干預管理、健康教育干預管理、整體化管理模式7個層面進行整理、歸納證據。其中運動干預管理、藥物干預管理中睪酮治療雖被高質量指南推薦,但究其原始研究認為證據尚不全面,有待進一步研究。