噴霧劑臨床應用及質量控制研究進展

張鷹楠，許子藝，盧光照，魯 瑩，張 翮 （海軍軍醫大學藥學系藥劑學教研室, 上海 200433）

噴霧劑是指將藥物與適宜輔料配制成混懸液、溶液或乳液并裝載于特定裝置的一種制劑形式，使用時借助手動泵壓力、高壓氣體、超聲振動等方法使藥液呈霧狀噴出，既有霧化給藥的特點，又避免使用拋射劑。噴霧劑給藥方便、均勻度好、吸收快、起效迅速，可實現藥物高效均一遞送，在局部和全身給藥以及治療呼吸道疾病方面具有很好的優勢，常作為皮膚、呼吸道給藥的優選方案。此外，近些年噴霧劑的發展也為慢性創面修復、中樞神經系統藥物遞送、新型傳染病防治等難題提供了新思路。噴霧劑的質量控制研究，首先需與其液體形態的特性相結合，評估藥液本身的性質；另外也需考察與容器性能相關的參數，包括液滴粒徑分布、噴霧模式、羽流幾何等，確保噴霧劑質量符合要求。本文綜述了噴霧劑目前在臨床的應用情況以及發展新趨勢，并介紹了噴霧劑質量控制關鍵參數，旨在為噴霧劑的研發提供思路與借鑒。

1 噴霧劑的臨床應用

噴霧劑在臨床應用上具備獨特的優點，首先可直接作用于病變部位，局部濃度高，藥效迅速；其次可避免肝臟首關效應，提高藥物生物利用度；另外噴霧劑具備靶向給藥的特點，可依托“鼻-腦通路”治療中樞系統疾病。同時與其他制劑形式相比，噴霧劑便攜高效、無創安全等優勢在臨床具有極大的應用及研發前景。

1.1 經呼吸道給藥治療呼吸系統疾病

噴霧劑在呼吸道疾病治療中占據優勢，其藥物能直接到達作用部位，局部濃度高，靶向性強，具有方便、安全、高效等特點。噴霧劑經呼吸道給藥主要包括藥液霧化及呼吸道沉積兩個過程，藥物溶液在經過噴霧泵后霧化形成液滴狀，流速增加至15～20 m/s[1]；噴射的液滴隨氣流進入呼吸道，并沉積至鼻黏膜、口咽部或肺部。

對于鼻腔噴霧而言，噴霧裝置產生的霧滴沉積在鼻腔部，不沉積至下呼吸道或者肺部[2]。故在呼吸系統疾病治療中，鼻腔噴霧主要應用于鼻炎的治療。藥物成分主要為類固醇激素（例如布地奈德、糠酸莫米松等）以及抗組胺類藥物（例如鹽酸氮卓斯汀）。特別對于類固醇激素治療而言，噴霧劑鼻腔給藥在緩解癥狀、改善通氣的同時，可以減少激素全身吸收，提高激素使用的安全性[3]。

對于口咽部沉積而言，噴霧劑主要應用于咽炎、扁桃體炎、手足口病、皰疹性咽峽炎的治療。王凱等[4]研究發現，重組人干擾素α-2b 噴霧劑聯合熱毒寧治療小兒手足口病，患兒臨床癥狀改善明顯，炎性因子水平下降，治療效果顯著。陳建軍等[5]對冰連清咽噴霧劑治療咽炎進行多中心隨機對照研究，發現治療后患者咽部腫痛等不適得到改善，且患者依從性高，不良反應小；李紅等[6]對132 例皰疹性咽峽炎患兒進行臨床研究，發現喜炎平注射液及開喉劍噴霧劑聯合治療效果顯著優于僅喜炎平注射液組，聯合治療組咽痛消失時間、發熱消失時間及皰疹消退時間均明顯縮短。

對于肺部沉積而言，噴霧劑可以利用裝置使液體霧化并以氣溶膠形式經口吸入，實現藥物靶向遞送，降低給藥劑量，減少全身給藥帶來的毒副作用。目前FDA 批準上市的吸入式噴霧劑主要應用于慢性阻塞性肺疾病的治療，包括異丙托胺-沙丁胺醇吸入噴霧劑（商品名：Combivent Respimat）、洛達特羅吸入噴霧劑（商品名：Striverdi Respimat）、噻托溴銨吸入噴霧劑（商品名：Spiriva Respimat） 和噻托溴銨-洛達特羅吸入噴霧劑（商品名：Stioloto Respimat）[7]。

此外，噴霧劑在呼吸道傳染病治療方面亦有應用[8,9]。Hassan 等[10]研究發現，COVID-19 鼻噴疫苗能夠有效防止上呼吸道和下呼吸道的SARS-CoV-2感染，促進全身免疫反應；夏寧邵等研制的鼻噴新冠疫苗經免疫機制及臨床研究[11,12]，目前已獲批上市，通過鼻腔噴霧方式接種，能夠有效在呼吸道形成預防新冠病毒入侵的第一線免疫屏障。

1.2 經呼吸道給藥達全身治療

呼吸道黏膜分布大量的血管網絡，能夠迅速吸收藥物成分并將其輸送到全身循環系統中。與口服給藥相比，呼吸道黏膜給藥可以避免胃腸道不良反應，繞過肝臟首關效應，提高藥物的生物利用度。Li 等[13]在藥代動力學實驗中發現，甲氧氯普胺鼻噴霧劑血藥濃度達峰時間明顯短于口服片劑；生物利用度為62.3%，遠高于口服片劑。

噴霧劑用作全身治療中，激素替代治療是重要的應用領域。例如，雌二醇鼻腔噴霧劑作為女性更年期癥狀治療藥物，臨床研究表明其與口服制劑等效[14]。此外，噴霧劑在生物大分子如蛋白、多肽類中亦有應用。例如GnRH 類似物布舍瑞林噴霧劑（商品名：Suprecur）、那法瑞林噴霧劑（商品名：Synarel）等。隨著研發進展，一些激素替代治療藥物在適應證、臨床應用上有新的拓展。例如,醋酸去氨加壓素鼻噴霧劑可用于治療成人夜尿癥[15]，在對50 名夜尿患者的隨機雙盲實驗中發現，治療組夜尿次數明顯減少，生活質量顯著改善[16]；Roy 等[17]在臨床研究中發現，鮭魚降鈣素鼻腔噴霧劑可減輕下頜骨骨折手術后疼痛，促進骨折斷端愈合。

1.3 經皮給藥

由于皮膚角質層屏障作用的存在，噴霧劑經皮給藥后主要作用于局部，常應用于皮膚科疾病治療。表1 為FDA 近年批準上市在售的經皮給藥噴霧劑列表，主要為治療濕疹、皮炎的類固醇藥物以及治療皮膚真菌感染的抗真菌藥物。此外，噴霧劑經皮給藥后也可吸收進入體循環產生藥效，例如，血管收縮藥雌二醇透皮噴霧劑（商品名：Evamist），用于治療絕經期更年期血管舒縮等癥狀，經皮噴霧給藥后，血液中雌二醇濃度迅速達到絕經前水平[18]；Fraser 等[19]對6 名健康女性使用孕激素噴霧（商品名：Nestorone）后體內激素水平進行檢測，結果表明，多劑量給藥后受試者血中孕激素平均水平為391 pmol/L，可有效抑制排卵；Zech 等[20]研發了一款青蒿素噴霧，動物實驗證明可有效預防腦型瘧疾發生，可作為瘧疾透皮治療的候選藥物。

表1 FDA 近年批準上市在售的皮膚外用類噴霧劑列表

近年來，隨著新材料、新技術應用發展，經皮噴霧劑應用范疇開始向外傷創面修復拓展，常見的有水凝膠或細胞懸浮液噴霧[21-24]。其中，水凝膠皮膚噴霧作用機理是噴涂于傷口上形成薄層保護膜，防止傷口感染，促進創面愈合。例如，Jin 等[25]利用殼聚糖和PDLLA-PEG-PDLLA 制備水凝膠噴霧，實現有效止血抑菌，加速傷口愈合；Tavakoli 等[26]以角叉菜膠-聚多巴胺（Kappa-carrageenan-polydopamine）為載體，包載氧化鋅納米顆粒及L-谷氨酸，制備針對糖尿病慢性創面治療的新型噴霧敷料，具有優異的修復、抗菌、凝血能力；Liu 等[27]利用熱敏水凝膠（PF127）與鋅修飾二甲雙胍結合，開發一款傷口黏合噴霧劑（ZnMet-PF127），實驗證明其在促進皮膚傷口愈合方面比單獨使用 ZnCl2或二甲雙胍效果更好，并可有效抑菌，是皮膚創傷修復的新選擇。而細胞懸液噴霧在皮膚創面修復治療的研究也是近些年的熱點。與傳統細胞移植相比較，細胞噴霧移植所需供體部位創傷更小，可減少愈合時間，最大程度減少并發癥的發生[28,29]；且噴霧移植可以確保細胞均勻噴灑，更適用于大型創面或關節處傷口的修復[22]。

1.4 經鼻-腦通路治療中樞神經系統疾病

近年來，中樞神經類疾病發病率逐年上升[30,31]。在中樞神經系統疾病治療過程中，98%的小分子藥物以及幾乎所有的大分子藥物無法通過血腦屏障進入大腦，故如何使藥物分子通過血腦屏障遞送至病變位置，是必須解決的關鍵問題[32,33]。

“鼻-腦通路”是指藥物分子由鼻腔進入腦部的途徑，主要包括嗅覺神經通路、嗅黏膜上皮通道及三叉神經通路等[34-36]。對比其他給藥方式，鼻腔給藥能夠繞過血腦屏障將藥物直接遞送到腦部，避免肝臟首關效應，并且實現藥物無創遞送，提高患者依從性[37,38]。基于“鼻-腦途徑”研究基礎，Dietrich等[39]發現芬太尼鼻噴霧劑比口服嗎啡或芬太尼鎮痛效果更佳并且可以有效縮短鎮痛起效時間；Bouw 等[40]在臨床藥動學及藥效學研究中發現，咪達唑侖鼻噴霧劑可以快速、持續起效；Katz 等[41]評估了艾氯胺酮鼻噴霧聯合口服藥物治療難治性抑郁癥風險的獲益概況，發現聯合使用艾氯胺酮鼻噴霧可更快起效、緩解癥狀，提示中重度難治性抑郁癥患者可使用艾氯胺酮鼻噴霧進行誘導及維持治療。

臨床應用方面，FDA 目前批準上市在售的中樞神經類藥物鼻噴霧劑，主要集中于鎮靜催眠藥物（咪達唑侖、地西泮等）以及偏頭痛的治療（佐米曲普坦、舒馬曲坦、降鈣素基因相關肽受體拮抗劑）等方面，關于腦缺血、腦損傷等神經急危重癥的應用目前正處于研究階段。例如，Wen 等[42]制備川芎嗪-冰片脂質體噴霧劑，減少大鼠腦缺血再灌注損傷；Wingrove 等[43]利用磁共振對鼻腔噴霧遞送胰島素進行研究，實驗發現給藥后腦內胰島素受體密集區域（雙側杏仁核）血流量明顯減少，表明經鼻-腦通路噴霧遞送胰島素有效，為胰島素治療腦缺血、腦損傷等疾病提供了思路[44]。

2 噴霧劑質量控制研究新進展

噴霧劑是由藥物溶液及輸送裝置組成的閉合系統，這使得噴霧劑質量控制標準更為復雜。噴霧劑的質量控制一方面要結合原料藥物及制備工藝，對藥液本身性質進行研究；另一方面，需對噴霧劑噴霧性能進行考察，保證藥物遞送穩定均一[45]。2020 年版《中國藥典》明確規定了噴霧劑各項質量標準項目，其中包括每噴噴量、每噴主藥含量、遞送劑量均一性等，是反映藥物遞送穩定性及均一度的重要指標。此外，對于鼻腔噴霧劑而言，噴霧模式、羽流幾何、液滴分布粒徑等指標影響噴霧劑進入呼吸道后沉積部位，可作為可靠的質量控制標準[46,47]。

2.1 噴霧模式和羽流幾何

噴霧模式是指在特定距離上對噴霧液滴分布水平橫截面進行分析[48]，主要觀察指標是橢圓度及面積。羽流幾何是自噴霧起始點對噴霧垂直（錐形）橫斷面上羽流角度和寬度進行分析。

對于鼻腔遞送給藥而言，噴霧模式與羽流幾何是影響噴霧鼻后沉積的重要因素，常作為噴霧劑質量表征參數。其中羽流角度影響最為顯著[49,50]，羽流角度小（成人<30°，兒童<20°），藥液能更好穿過鼻腔前、中庭，沉積在鼻甲區域[51,52]；羽流角度越大，藥液更容易沉積于鼻腔前側。而對于噴霧模式的考察可以體現噴霧的均勻度。噴霧模式中的橢圓度為噴霧輪廓內最長軸Dmax與最短軸Dmin的比值，數值越接近于1，羽流形狀越接近圓形，噴灑均勻度更好，藥物吸收更佳。

研究發現[53]，噴霧模式和羽流幾何主要受液體黏度、噴霧泵孔口直徑等多方面因素影響。其中，噴霧泵孔口直徑是影響噴霧面積的最顯著因素，噴霧泵孔口直徑越大，噴霧面積越大。處方因素中溶液黏度對噴霧模式及羽流幾何有確切影響，溶液黏度越高，噴霧面積越小[54,55]。

2.2 液滴粒徑分布

液滴粒徑分布是噴霧劑另一項重要考量指標。目前常利用激光衍射法對噴霧劑液滴粒徑進行測定分析[56]。隨著拉曼光譜識別技術的運用，可將檢測液滴與拉曼光譜數據庫進行比對，以區分主藥與各輔料成分顆粒[57]；并可與自動化成像技術聯用，縮短檢測分析時間，減少主觀因素影響。一般將噴霧每次泵出分為3 個時期，各時期液滴粒徑特點見表2。

表2 單次觸發噴霧不同階段液滴粒徑特點

液滴粒徑是決定噴霧劑黏膜覆蓋面積及藥物吸收效率的重要因素，噴霧液滴粒徑越小，藥液與黏膜接觸面積越大，藥物吸收效率越高[58]。對于鼻腔噴霧給藥而言，液滴粒徑分布與藥液沉積范圍密切相關，液滴粒徑越大，鼻腔前部藥液沉積率更大。故對于制劑研發，需合理控制液滴粒徑分布以改善藥物沉積效率，確保高效遞送。

在對液滴粒徑分布的研究過程中，其大小受藥液黏度、噴霧泵孔口尺寸、撳動壓力[47]等多因素影響。其中黏度為最顯著影響因素，藥液黏度越小，噴霧液滴粒徑越小，霧化越充分。同時，有研究指出[58]，在撳動壓力較低條件下，噴霧劑液滴粒徑較大，提示兒童使用噴霧劑時存在霧化不足的可能。

3 結語與展望

噴霧劑作為一種具備無創性、便利性和精準高效等優點的劑型，具有廣泛的研發和市場應用前景，特別是在皮膚疾病、外傷創面修復、呼吸道疾病治療以及利用鼻-腦循環遞送給藥等領域具備其他劑型無法比擬的優勢。隨著新型藥物研發及制劑研究深入，噴霧劑應用場景將進一步拓展，特別是在急危重癥救治、慢性難愈性創面、神經系統疾病靶向治療等領域擁有廣闊前景。與此同時，由于噴霧劑是藥品和器材的組合，其質量控制標準較其他制劑更為復雜，研究工作者需不斷完善其質量控制體系，以制定出精準高效的評價方案，確保產品的質量和安全性。