檳榔的藥用歷史及其應用現狀

梁煥宴，冀沛然#，弓 寶，楊新全，戚華沙，趙祥升*，魏建和

1.中國醫學科學院 藥用植物研究所海南分所，海南省南藥資源保護與開發重點實驗室，海南 海口 570311

2.中國醫學科學院 藥用植物研究所，北京 100193

檳榔ArecaeSemen為我國著名的四大南藥之一，原產地為馬來西亞，在我國引種栽培已有1 800多年的歷史[1]，主要分布在海南、云南及臺灣等熱帶、亞熱帶地區，其中海南是國內最大種植產地，總體上代表中國大陸檳榔的生產情況。2021 年海南省檳榔種植面積已達到17.297 3 萬hm2，總產量為276 194 t，是當地經濟的重要支撐[2]。海南產的檳榔主要用于食用，《中國市場監管報》發布的信息顯示，2011—2018 年中國檳榔產業產值從558 億元上漲至781 億元，且呈繼續上漲趨勢。海南、湖南等地都有食用檳榔的傳統，但是由于長期咀嚼檳榔引發口腔癌的報道較多，食用檳榔的毒性已成為各界關注的熱點。2020 年國家市場監管總局最新修訂的《食品生產許可分類目錄》不再將“食用檳榔”收錄在內，對海南檳榔產業有嚴重的影響。因此，梳理檳榔傳統藥用功效，深入挖掘藥用價值并形成檳榔產業發展的新支撐點迫在眉睫。

《中國藥典》2020 年版記載檳榔具有殺蟲、消積、行氣、利水、截瘧的功效[3]。檳榔含有生物堿、黃酮、多酚、三萜和甾體皂苷等多種生物活性成分，具有促消化、驅蟲、抗抑郁、抑菌、抗炎等作用[4-7]。在古代中醫藥典籍中，有關檳榔藥用的記載始于漢代《金匱要略》，而后隨著不同朝代中醫藥學家對其功效及臨床應用的不斷完善和發展，關于檳榔功效的記載也在不斷更新和補充。本文通過查閱中國古代本草典籍、歷代官方編纂醫書、名醫醫案等，結合現代網絡數據庫等多種信息手段，收集整理了漢至清代以來，含有檳榔、大腹皮、大腹毛為組方的方劑4 000 余首，并對檳榔的歷史使用功效進行歸納總結。同時，從現代研究報道出發，對檳榔的藥用安全性進行解析，梳理了檳榔的應用現狀，為檳榔藥用產業的發展及藥用價值的挖掘提供參考。

1 檳榔古方臨床應用歷史沿革

1.1 萌芽期：漢至唐代

檳榔藥用的記載始于漢代《金匱要略》[8]，稱其可退五臟虛熱，四時加減柴胡飲子方記載“冬三月加柴胡八分，白術八分，陳皮五分，大腹檳榔四枚并皮子用，生姜五分等，煮取七合，溫服，再合滓為一服。重煮，都成四服”。《名醫別錄》[9]對檳榔功效的記載更加清晰，稱其“主消谷逐水，除痰癖，殺三蟲，伏尸，療寸白”，明確其具有殺蟲消積、利水除痰等功效，是對檳榔功效的最早概括。

漢至唐代更迭時期，關于檳榔的古方記載較少，多集中于治療食積、蟲積、水腫腳氣及積聚疼痛等證候。如華佗《中藏經·附錄》[10]中的紫沉消積丸“沉香一兩（為末）、阿魏一分（研）、硫黃、青皮、高良姜、檳榔、木香、人參、胡椒、官桂各一兩”，用于治療脾積滯氣、酒食所傷、飲食不化、不思飲食等證候。《備急千金要方》[11]中的檳榔散用于主治飲食不消等癥狀，而用于殺蟲消積的方劑始載于孫思邈所著《千金方·果實》[11]：“檳榔二七枚，治下篩，暖臥，蟲出，出不盡，更合服，取瘥止。宿勿食服之。”《外臺秘要方》[12]卷二十六引《集驗方》的貫眾丸則“主治九蟲動作諸病”。驅蟲方劑一般以苦味藥苦楝根、貫眾、鶴虱、雷丸等或酸味藥酸石榴皮、陳橘皮等進行驅蟲，檳榔兼顧驅蟲瀉下，將蟲體排出，以達根治之功。

《備急千金要方》[11]所載的檳榔散以搗碎檳榔30 枚入方，取檳榔逐水消腫的功效，主治“凡服散之后忽身體浮腫，多是取冷過所致”。有多個記載于《外臺秘要方》《廣濟方》的檳榔古方，用于主治腳氣病，如《外臺秘要方》[12]卷十八治療“腳氣冷毒，悶，心下堅，背膊痛，上氣欲死者”的吳茱萸檳榔湯。腳氣在《肘后備急方》[13]中記載為“因外感濕邪風毒，或飲食厚味所傷，積濕生熱，流注腿腳而致病”。中醫認為腳氣是身體在主動排濕的一個表現，故而可消腫祛濕的檳榔是治療腳氣病的常用藥。《藥性論》[14]言檳榔“宣五臟六腑壅滯，破堅滿氣，下水腫，治心痛、風血積聚”，關于檳榔入藥治療氣機阻滯所導致的心腹痛及癥瘕積聚在這一時期也開始有了相關的應用記載。同樣載于《華氏中藏經》[10]的萬應丸，便是用于治療傷寒后心腹疼痛之證。《外臺秘要方》[12]中的方劑用于各種癖氣及癖氣所致疼痛者6 首，治療心痛證候者7 首，如卷七收錄的鶴虱檳榔湯，即“鶴虱二兩、檳榔二～七枚”，空腹服用，驅蟲并治胃心痛。

由上可得，漢至唐代屬于檳榔藥用的萌芽期，此時期檳榔入方主要用于消食殺蟲、逐水消腫及除癥止痛，但總體而言，方劑數量較少。

1.2 繁榮期：五代十國至元代

五代十國至元代時期，全面整理前代本草文獻，對后世產生了深遠的影響。這一時期，中醫藥家對檳榔功效有了新的認識，在臨床應用方面也有了進一步的拓展。《海藥本草》[15]曰檳榔“主奔豚諸氣，五膈氣，風冷氣，宿食不消”。《日華子本草》[16]對于檳榔功效記載道：“除一切風，下一切氣，通關節，利九竅，補五勞七傷，健脾調中，除煩，破癥結，下五膈氣”。可見從這一時期開始，檳榔的功效不斷被挖掘，且更側重于其行氣導滯、通利除痹等，此外，檳榔入方用于清熱通淋、除濕消暑的應用也迅速發展起來。

《太平圣惠方》[17]卷四十八所載的檳榔散方劑用于治療奔豚氣，其方藥組成為“檳榔一兩，沉香半兩，白蒺藜半兩（微炒，去刺），木香半兩，附子一兩（炮裂，去皮臍），桂心半兩，訶黎勒皮一兩，青橘皮半兩（湯浸，去白瓤，焙），麝香一分（研入）”。而記載于同卷且同名的檳榔散藥方組成為“檳榔一兩，赤茯苓三分，赤芍藥三分，食茱萸三分，京三棱三分，訶黎勒皮三分，郁李仁一兩（湯浸，去皮，微炒），青橘皮三分（湯浸，去白瓤，焙）”，則用于治療臨床表現為脅下有積塊，氣逆上奔的息賁氣。古代醫家利用檳榔行氣利水、消積除癥的功效，治療由氣滯、氣逆等氣機運行不暢所引起心腹脹痛、血瘀、腫塊等疾病。此外，在主治風邪所致的痹痛、筋脈拘攣等病癥的方劑中，搭配具有祛風、通關節、利九竅功效的檳榔，可起到很好的輔助效果，如記載于《太平圣惠方》中的赤箭散、大黑神丸、大通丸等均用于主治一切風證。

此外，也有以檳榔為組方治療因大腸風熱、氣壅不通等所引起的痔瘡，在《太平圣惠方》中以檳榔為組方用于治療不同證型痔瘡的方劑就有11 首，如卷六十收載的檳榔丸等[17]。在治療小腸熱所導致的小便頻數、淋瀝澀痛等癥狀為主的淋證時，也會以檳榔配伍，如《太平圣惠方》[17]中赤芍藥丸、《扁鵲心書》[18]中檳榔丸、《仁齋直指方論》[19]中木香湯等。古代傷寒病的發病率很高，廣義的傷寒是外感熱病之總稱，包括卒中、傷寒、濕溫、熱病、溫病等，而狹義的傷寒，是寒邪侵襲人體，感而即發的疾病[20]。在《博濟方》中收錄的豆蔻散，而后也被《普濟方》卷一四一引用[21-22]，均以檳榔為組方主治“兩感傷寒結胸，壯熱惡寒，飲食不下，大小腸秘塞”等證，劑型也從口服改為外敷。《宣明論方》[23]卷六中記載檳榔散一則，只用檳榔、枳殼2味，用以治療傷寒后心下積痞證。宋代《太平惠民和劑局方》[24]中首次記載了藿香正氣散，用于治療外感風寒、內傷濕滯所引起的惡寒發熱、頭痛、腹瀉等證，其中大腹皮在方中起到化濕除滿的作用。

五代十國至元代這一時期，檳榔入藥的方劑數量快速增長，是檳榔古方應用的繁榮時期，集中于治療氣滯氣逆、風邪所致的痹痛、筋脈拘攣、痔瘡及傷寒癥等。

1.3 成熟期：明至清代

明清時期，檳榔的臨床應用愈發接近于當代應用，趨于成熟。檳榔入方的應用也反映了當時的醫學主流理論和技術的發展，如檳榔在治療癰疽瘡瘍、傷酒等記載較多。

明代醫家李時珍認為檳榔“治瀉痢后重”，此時期檳榔多應用于扶正止痢、除瘟截瘧等。如《本草綱目》[25]中出現的神仙救苦散即以“罌粟殼半兩（醋炒，為末，再以銅器炒過），檳榔半兩（炒赤，研末）”為方主治小兒赤白痢下，在服用方法上也做了詳細區別，如“赤痢，蜜湯送下；白痢，砂糖湯送下”。《景岳全書》[26]載道：“痢疾最當察虛實，辨寒熱”，痢疾可由不同病因病機導致，在臨床上主要表現為腹痛腹瀉，里急后重，排赤白膿血便，檳榔功擅行胃腸之氣，消積導滯，故對于痢疾里急后重的治療有一定的作用。

金元時期《丹溪心法》[27]明確指出痢疾具有傳染性，到了清代，《痢疾論》《痢證論》等專著出現。《痢瘧纂要》[28]中主治痢疾初起的東風散和暑熱及兼疫之痢的奇效香薷丸，檳榔在2 方中用量不大，是方中的臣藥或佐藥。《本草圖經》[29]中記載“瘟疫”的范圍有16 種，包括瘧疾、瘴瘧、時氣、霍亂、瘴氣、時疾、瘧、溫病惡氣、熱毒、天行、鬼氣、鬼疰、百毒、溫瘴、風毒等。引起瘴瘧的瘧邪亦稱為瘴毒或瘴氣，主要存在于我國南方，所致疾病較重，易內犯心神及使人體陰陽極度偏盛。除瘟方劑中常以常山為君，配以檳榔，既能行氣散結，又可截瘧，且“常山善吐，檳榔善墜”，檳榔還可以減輕常山的不良反應。《瘴瘧指南》[30]的截瘴丸就以“常山五兩（醋炒七次），烏梅四十粒（去核），檳榔四十粒，甘草三兩”為方，其中烏梅增加斂肺生津之效，甘草達減毒之功。

早在唐《新修本草》[31]卷十三中關于檳榔就記載道“檳榔，者極大，停數日便爛。今入北來者，皆先灰汁煮熟，仍火熏使干，始堪停久，其中仁，主腹脹，生搗末服，利水谷道，敷瘡生肌肉，止痛。燒為灰，主口吻白瘡”，已明確指出檳榔具有斂瘡生肌的功用。到明清時期，中醫外科發展較為成熟，外科專著增多，并形成了不同的學術流派，所以檳榔用于外科治療的應用也多有記載。關于治療痘瘡、痘疹的檳榔古方多數記載于《痘疹全書》[32]、《萬氏秘傳片玉痘疹》[33]中，如宣風快斑散在二者中均有記載，后者所載方藥中多添一味甘草，增添解毒之效。《瘡瘍經驗全書》[34]中載入的檳榔丸和內托流氣飲使用方法為內服輔以外敷。《醫宗金鑒》[35]中根據病發于牙齦、肚臍、委（腘窩委中穴）等部位分別記載了活絡流氣飲、三妙散、活血散瘀湯等方劑。《霉癘新書》[32]中已經出現治療楊梅結毒的白蛇湯和各等倍奇湯。金元四大家的醫學流派理論也在一定程度上促進了明清時期的檳榔古方在治療傷酒上的臨床應用。李東垣在《脾胃論》[36]關于飲酒過傷的治療說道：“夫酒者，大熱有毒，氣味俱陽，乃無形之物也。若傷之，止當發散，汗出則愈矣；其次莫如利小便，二者乃上下分消其濕”，治宜發汗、利尿等。明清時期，多有古方取檳榔行氣利水、通利關節、健脾消積之功用，治療傷酒帶來的大小便不利、周身麻木、腹脹欲吐。

明清時期檳榔入方的應用趨于成熟，方劑的功效以扶正止痢、除瘟截瘧以及斂瘡生肌等為主。

綜上，檳榔藥用的記載始于漢代，在漢至唐代檳榔古方應用較少且范圍較窄，而后到了五代十國至元朝，檳榔古方的臨床應用發展迅猛，明清時期的醫家對檳榔的功用有了更加全面和深入的認識。以檳榔為組方的古代方劑臨床應用統計見表1。

表1 檳榔古方主治應用統計Table 1 Indication statistics of Arecae Semen ancient prescription

2 檳榔藥用現狀

《中國藥典》2020 年版[3]收載了檳榔、焦檳榔和大腹皮等藥材和飲片，并收載了59 種含有以上藥材或飲片的成方制劑（表2）。檳榔藥材及飲片在《中國藥典》2020 版中被描述為春末至秋初采收的成熟果實除去果皮和種子，除去雜質后浸泡，潤透，切薄片并陰干后得到的。炒檳榔是取上述檳榔切片，按照清炒法炒至微黃色，可見大理石樣花紋。焦檳榔同樣是檳榔的炮制加工品，即按照清炒法炒至表面焦黃色，質脆且易碎。大腹皮則為檳榔的干燥果皮，冬季至次春采收未成熟的果實，煮后干燥，縱剖兩瓣，剝取果皮，習稱“大腹皮”，而在春末至秋初采收的成熟果實同樣初加工后則稱為“大腹毛”。

表2 《中國藥典》2020 年版所收載含檳榔藥材飲片的成方制劑Table 2 Prescription preparations of Arecae Semen medicinal decoction pieces in Chinese Pharmacopoeia (2020)

除《中國藥典》2020 年版外，衛生部藥品標準、新藥轉正標準、國家藥品監督管理局單頁標準、《國家中成藥標準匯編》等也收載了以檳榔為組方的中成藥（表3）。與古代臨床應用方劑相比，當今檳榔相關中成藥的數量明顯減少，且其功用主要集中在消食導滯、祛痰通便，疏肝理氣、和胃止痛等方面，在驅蟲、止瀉止痢、治療黃疸等方面應用較少。從表2 可以看出，現代中成藥在劑型上有了很大的改良，如宋代《太平惠民和劑局方》中首次記載了藿香正氣散，其劑型為散劑，而現代制藥在此基礎上發展出藿香正氣合劑、藿香正氣軟膠囊等一系列的新劑型，來滿足不同人群的需求。此外，如檳榔組方治療水腫腳氣、癥瘕積聚、大小腸熱證等病證的古代方劑數量繁多，但當代臨床應用的數量驟減，其中關于癰疽瘡瘍，飲酒過度及眼耳鼻喉口腔疾病的臨床應用和成方已無記載。以具有代表性的記載描述檳榔在臨床上的藥用歷史發展節點見圖1。

圖1 檳榔的藥用發展歷程Fig.1 Development of medicinal use of Arecae Semen

表3 檳榔現代中成藥主治應用統計Table 3 Indication statistics of modern Chinese patent medicine of Arecae Semen

3 檳榔的使用安全性報道

3.1 檳榔的藥用安全性

檳榔在中國至少已有1 800 多年的藥用歷史，關于其毒性和藥用禁忌的記載較少。檳榔在漢代《名醫別錄》[9]中被列為中品，而《本草經集注》[37]、《新修本草》[31]、《本草圖經》[29]及《本草綱目》[25]等本草典籍中對其毒性均無明確記載，僅提出檳榔的藥用禁忌，如《神農本草經疏》[38]曰：“病屬氣虛者忌之。脾胃虛，雖有積滯者不宜用；心腹痛無留結及非蟲攻咬者不宜用；癥非山嵐瘴氣者不宜用。凡病屬陰陽兩虛、中氣不足，而非腸胃壅滯、宿食脹滿者，悉在所忌”。《本草蒙筌》[39]對于檳榔載道：“檳榔，久服則損真氣，多服則瀉至高之氣，較諸枳殼、青皮，此尤甚也”。

雖然古文獻中關于檳榔的毒性無明確記載，但檳榔藥用時采用一定的炮制方法，起到緩和藥性、增效減毒的作用[40]。檳榔的炮制始載于《雷公炮炙論》[41]，而后關于檳榔的炮制方法繼續創新，出現了炒制、煨制、煅制等[42]，但炮制目的未有清晰記載。元明清時期，多加入輔料進行輔料制，如麩炒、吳茱萸制、石灰制、醋制等[40,42]，這個時期對于炮制目的也有了較為明確的闡述，《本草述》[43]認為“檳榔急治生用，經火則無力。緩治略炒或醋煮過。”《本草求原》[44]也沿用了該說法“生磨用，經火則力緩，金性忌火。緩治宜略炒，或醋煮過，或以酸粟米煮飯，包于灰火中煨之尤妙。”現代研究表明，檳榔炮制后其成分會發生變化。檳榔在加熱過程中，檳榔堿的含量不斷下降，表現為生品含量最高，炭品含量最低[45]。隨著炒制程度的加深，檳榔及其炒制品水煎液的急性毒性試驗表明其毒性逐漸降低，生品的半數致死量（median lethal dose，LD50）為65.69 g/kg，炒黃后LD50為67.18 g/kg，炭品無法得出LD50[46]。而在炒焦檳榔過程中，新產生的麥芽酚、5-羥甲基糠醛等美拉德反應產物和溶出的多糖極可能是焦檳榔“消食導滯”的效應物質[47]。除炮制外，配伍也可減輕檳榔損傷真氣的不良反應，《本草新編》[48]載“檳榔雖可治痢，亦不可徒用檳榔，用當歸、白芍為君而佐檳榔，則痢疾易痊，而正氣又不復損。”檳榔配伍減毒的原理，可能是檳榔生物堿在水煎煮過程中與其他物質形成某種復合物，從而達到“體外煎煮，體內緩釋”的效果[49]，或是改變毒性成分在體內的藥動學參數[50]，如四磨湯中的檳榔堿肝微粒體代謝情況會受其他中藥化學成分干擾[51]。此外，檳榔與有些藥物配伍使用可能會產生增毒效應，研究發現檳榔提取物與青蒿提取物混合，毒性會顯著增加[52]，青蒿琥酯與檳榔堿1∶1配伍使用時，錐蟲在18 h 內全部死亡[53]。

檳榔古方在臨床上應用劑型多為散劑、丸劑和湯劑，在用于治療跌打損傷以及癰疽瘡瘍等疾病時也常以膏劑貼之。《備急千金要方》[11]卷十一的檳榔湯以“檳榔二十四枚，母姜七兩，附子七枚，茯苓三兩，橘皮三兩，桂心三兩，桔梗三兩，白術四兩，吳茱萸五兩”入方，一次服用80 g 左右，此為檳榔古方治療的最大劑量。檳榔治療蟲積用量較大，特別是作為方劑的君藥時，載于《圣濟總錄》[54]卷九十九治療寸白蟲的檳榔湯使用“檳榔（銼）十四枚”，治療蛔蟲、寸白蟲的檳榔散用“檳榔（銼）一兩半”，《太平圣惠方》[17]卷四十三治療諸蟲心痛、多吐的檳榔丸以“檳榔一兩”入方。檳榔在膏劑中用量不大，一般為臣藥或佐藥入方治療，如《醫方類聚》[55]卷一六九雄黃膏“檳榔半兩”，《集驗良方》[56]卷六靈感膏“檳榔七錢”。據統計，檳榔在湯劑常用量為10～15 g，丸劑用量為0.13 g，用量達75 g 時可能會有心力衰竭反應出現[57]。研究表明，將四磨湯口服液全方、不含檳榔的四磨湯及檳榔，以人臨床用量的100、50 倍劑量ig 給藥，均未在大鼠體內引發長期毒性反應[58]。

由上可知，在歷代醫書古籍中并未有關于檳榔的毒性記載，且檳榔臨床使用時通過炒制、醋制等炮制方法，與其他藥材進行配伍成方，可以起到緩和藥性、增效減毒的作用。檳榔作為藥品的法律地位十分明確，新中國成立后歷版《中國藥典》[59]均收錄了檳榔，且無相關毒性的記載。近30 年來，檳榔作為驅蟲類中藥引發不良反應/事件報道有12例，但多與患者自行用藥且使用不當有關，且絕大多數患者經停藥和對癥治療后可恢復正常或緩解癥狀[60]。檳榔作為中藥材在中國未列入毒品行列，也不屬于國家明令限制流通的28 種毒麻中藥材及中藥飲片，且檳榔藥用過程中并未出現嚴重不良反應的報道，因此認為檳榔藥用是安全的。

3.2 檳榔的食用安全性

2013 年4 月25 日《每日經濟新聞》報道了“漢森制藥四磨湯含I 級致癌物為嬰幼兒廣泛用藥”，指出在2003 年檳榔就被世界衛生組織的國際癌癥研究中心認定為I 級致癌物，此事立即引起了國內外高度的關注。而后關于檳榔安全性的研究成為熱點，主要體現在以下幾個方面。

3.2.1 致癌性 檳榔質地較韌，粗纖維硬度較高，長期嚼用會造成牙齒損壞、口腔黏膜破壞等，從而引發齲齒、口腔黏膜下纖維化等疾病，而口腔黏膜下纖維化是導致口腔癌的主要病因[61]。此外，國際癌癥研究機構在《柳葉刀-腫瘤學》認定檳榔主要活性成分——檳榔堿為2B 類致癌物，可能對人類致癌（動物實驗證據或對人類致癌證據有限）。檳榔多酚類成分會釋放活性氧，產生細胞毒性，增加致癌風險[62]。研究表明，檳榔提取物和檳榔堿會刺激人舌鱗狀癌SAS 細胞周期檢查點激酶1（checkpoint kinase 1，CHK1）和CHK2 的磷酸化，阻滯細胞周期，同時發現基質金屬蛋白酶9 和組織金屬蛋白酶抑制劑的比例失衡，促使口腔癌的發生[63]。用蔞葉包裹的檳榔水提物能在各種免疫細胞中動員Ca2+，促進粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）和IL-8 等細胞因子釋放，促使炎癥的發生和細胞的增殖，從而誘發癌癥的發展[64]。人咀嚼檳榔時口腔脫落細胞的谷胱甘肽抗氧化酶（如還原酶和超氧化物歧化酶）水平降低，而微核計數增加（氧化應激引起的DNA 損傷也會導致微核等核異常），口腔脫落細胞中的微核數量可以作為口腔癌的診斷性生物標志物[65]。

3.2.2 神經毒性 檳榔堿是M 受體激動劑，具有類乙酰膽堿作用，可刺激副交感神經[66]。可與大腦中的γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受體結合，抑制GABA 作用，從而促進興奮感[67]。還可以降低谷胱甘肽等酶活性來削弱抗氧化防御機制，促進活性氧的產生從而增強氧化應激，最終誘導神經元的凋亡[68]。咀嚼檳榔時血液內去甲腎上腺素和腎上腺素濃度升高[69]，使人產生欣快感和興奮感，且長期咀嚼具有成癮依賴性[70]。微生物群-腸-腦軸可能作為檳榔成癮的潛在調節機制，但目前咀嚼成癮和腸道微生物群相互作用的研究結果較少[71]。

3.2.3 生殖毒性 檳榔堿具有生殖毒性，可對泌尿生殖系統和妊娠造成損傷[72]。研究結果表明，檳榔具有劑量相關性的抗生育作用，引發雄性大鼠睪丸受損，精子數量和活力下降，精子畸形增多[73]。檳榔醇提物300、600 mg/kg 可表現出抗生育活性，使大鼠睪丸膽固醇含量增加、總蛋白含量降低[74]。此外，檳榔堿會破壞小鼠卵母細胞中的肌動蛋白絲動力學，影響紡錘體組裝和著絲粒-微管附著穩定性，且減少三磷酸腺苷的產生并增加氧化應激反應，最終導致卵母細胞凋亡[75]。同時，斑馬魚胚胎經檳榔堿處理后存活率顯著降低，且胚胎表現出普遍的生長遲緩和心跳頻率較低的現象[76]。臺灣一項研究表明，懷孕期間咀嚼檳榔可能會引起新生兒體質量減輕，身高減少，且男性嬰兒出生率降低[77]。可見，檳榔對生殖健康的影響極其不利。

3.2.4 其他毒性 調查發現，咀嚼檳榔會增加患肝細胞癌和肝硬化風險，目前咀嚼者的風險增加4.25倍，而與從不咀嚼者相比，未感染乙型/丙型肝炎的受試者患肝細胞癌和肝硬化的風險增加了5.0 倍[78]。檳榔還具有腎毒性，雄性大鼠在用檳榔處理后其腎組織切片出現輕度管型[73]；檳榔堿作用后，小鼠血清肌酐和尿素氮等生化指標升高，表現出腎損傷活性[79]。檳榔提取物可以影響免疫系統的正常運作，通過在免疫細胞和人原代外周血單個核細胞中調動Ca2+，從而影響細胞因子釋放和免疫細胞活性，破壞免疫系統[64]。代謝綜合征（腹型肥胖、高密度脂蛋白-膽固醇水平降低、三酰甘油水平升高）的高發率也與咀嚼檳榔的時間呈顯著正相關[80]，可能是由于檳榔提取物和檳榔堿會阻礙胰島素信號傳導和脂質儲存[81]。咀嚼檳榔還與阻塞性肺病有關，其中因素包括咀嚼時間長、食用次數多、每日食用量高、累積劑量高[82]。此外，咀嚼者的前庭-眼反射系統也會受到短暫且可逆的影響，而對于習慣性咀嚼的人而言，反射的喪失可能會成為永久性的[83]。

3.3 檳榔藥用和食用的安全性對比分析

檳榔安全性問題多集中于食用方面，且食用檳榔的量一般遠遠大于檳榔入藥的劑量，導致攝入檳榔堿的濃度較高，因此出現毒理反應。食用檳榔與藥用檳榔在使用方式、使用部位及使用劑量等方面有著較大的差異，食用檳榔通過直接咀嚼幼果和果殼而損壞牙齒或口腔黏膜，而藥用檳榔的部位則為成熟的種子或干燥的果皮，且在《中國藥典》2020年版中嚴格規定了藥用檳榔的用量，為檳榔的藥用劑量設置了安全窗。檳榔作為藥物入方劑，其功效主治清晰明確，一般需要經過炮制加工或與其他藥物配伍，通過口服吞咽等方式治療病證，且療程一般不會太長，在長期的藥用歷史中并未發現嚴重不良反應的案例記錄。故而可以認為檳榔在食用情況下的確會出現毒性反應，但在藥用情況下其安全性是擁有強有力保障與依據的。檳榔的應用現狀見圖2。

圖2 檳榔的應用現狀Fig.2 Current applications of Arecae Semen

4 結語

本文經查閱中國古代本草典籍、歷代官方編纂醫書、名醫醫案，結合現代網絡數據庫等多種信息手段，發現檳榔的藥用范圍在不斷變化，功能主治也在不斷衍生。在歷代醫書古籍中并未有關于檳榔明確毒性的記載，而從現有報道來看，檳榔安全性研究多集中于食用方面，在藥用情況下并未發現嚴重不良反應的案例，因此可以認為檳榔作為傳統中藥材使用是安全的。同時也發現，與古代臨床應用相比，現代使用檳榔入方的中成藥數量明顯縮減，且組方功用主要集中在消食導滯、祛痰通便、疏肝理氣、和胃止痛等方面，其他治療水腫腳氣、癥瘕積聚、大小腸熱證等病證的方藥報道較少，尤其針對癰疽瘡瘍、過度飲酒及眼耳鼻喉口腔等疾病的臨床應用已無報道，因此進行檳榔相關古方功效驗證，挖掘檳榔的臨床藥用潛力有一定的意義。此外，檳榔提取物的生物活性豐富[84]，纖維也可用于紡織產品和復合材料等的加工制備[85]，結合本文對于檳榔藥用歷史脈絡的梳理，歸納總結檳榔在藥用安全性方面的現代研究，為檳榔進一步的開發利用提供方向，為檳榔產業的可持續發展提供參考。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突