不同方法治療初發初治鼻咽癌臨床效果比較及治療后分泌性中耳炎發生影響因素分析

劉易婷, 惠蓓娜

1.延安大學附屬醫院 腫瘤科,陜西 延安 716000;2.西安交通大學醫學院第一附屬醫院腫瘤放療科,陜西 西安 710061

鼻咽癌是最常見的頭頸部惡性腫瘤之一,早期以鼻塞、涕血、鼻出血、耳鳴等癥狀為主,隨著病情進展,原發灶可破壞顱骨、侵犯腦神經,引起持續性頭痛、面部麻木、言語障礙等神經受損癥狀[1-2]。鼻咽部位于頭顱中央,部位較隱蔽,且毗鄰重要器官組織、顱神經、血管等,手術顯露困難、危險性高[3],且鼻咽癌以未分化癌為主,對放射線敏感[4],因此,以放療為核心的綜合治療是鼻咽癌的主要治療方式,尤其是隨著調強放療、圖像引導放療等放療技術的更新,鼻咽癌患者的生存率和局部控制率均得到明顯提升[5-6]。但放療帶來的不良反應也逐漸引起臨床醫師的關注。有研究顯示,以放療為主的放療+化療+靶向治療會導致鼻咽癌患者咽鼓管咽口形態改變和黏膜功能損傷,使咽鼓管出現中耳炎、耳悶、耳鳴、聽力下降等功能障礙,從而嚴重影響患者的身心健康和生活質量[7-8]。本研究旨在比較不同方法治療初發初治鼻咽癌的臨床效果,并分析治療后發生分泌性中耳炎的影響因素。現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取延安大學附屬醫院自2019年4月至2020年4月收治的80例初發初治鼻咽癌患者為研究對象。其中,男性53例,女性27例;年齡22～74歲,平均年齡(53.04±7.13)歲;病理類型中,鱗癌71例,非鱗癌9例;臨床分期中,Ⅰ期3例,Ⅱ期25例,Ⅲ期34例,ⅣA期18例。納入標準:經臨床表現、鼻咽鏡病理確診為未分化鼻咽癌,無遠處轉移,未接受任何抗腫瘤治療;入組年齡18～75歲;臨床分期為Ⅰ～ⅣA期,KPS評分>70分;治療方法采用以根治性調強放療為主的放療+化療+靶向治療;無其他治療禁忌證;有完整信息,可長期隨訪,建立數據庫;患者及家屬知情同意。排除標準:合并心、肝、肺、腎等重要器官嚴重功能障礙;對治療中所用藥物過敏或存在放療禁忌證;存在遠處轉移或已出現分泌性中耳炎等相關并發癥;既往曾患其他惡性腫瘤或有放療、化療史;依從性差或有認知障礙等,不能積極配合治療及隨訪;臨床資料不完整。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 分組及治療方法 根據治療方案不同,將接受單純放療的25例患者納入A組,將接受放療+化療的36例患者納入B組,將接受放療+化療+靶向治療的19例患者納入C組。

1.2.1 放療 患者取仰臥位,面罩固定,CT模擬定位并由兩名以上放療科醫師勾畫靶區,明確大體腫瘤體積(包括原發腫瘤部位、侵犯范圍及符合CT診斷標準的陽性淋巴結)、臨床靶區(包括兩個亞區,即高位區臨床靶區1和低位區臨床靶區2)、計劃靶區體積。由物理師設計調強放療計劃。常規分割,2.00～2.12 Gy/d,5次/周。放療劑量:大體腫瘤體積為60～66 Gy;臨床靶區1為56 Gy,臨床靶區2為50 Gy;95%的計劃靶區體積達100%處方劑量。同時,結合各個危及器官與原發灶之間的距離、最大耐受劑量確定危及器官劑量限制,如腦干<54 Gy、脊髓<40 Gy、晶體<8 Gy、腮腺<35 Gy。

1.2.2 化療 化療方式包括誘導化療、同步化療、輔助化療或二者、三者聯合;化療藥物包括鉑類單藥或鉑類聯合多西他賽或氟尿嘧啶。方案為單藥DDP(順鉑80 mg/m2,d1)、TP(多西他賽75 mg/m2,d1;順鉑75 mg/m2,d1)、PF(氟尿嘧啶800～1 000 mg/m2,d1～5;順鉑75 mg/m2,d1)。患者均以21 d為1個周期,持續4～5個周期。化療期間給予患者常規水化、抗過敏、保肝、止吐、營養支持等處理,并密切檢測不良反應發生情況。

1.2.3 靶向治療 靶向藥物包括尼妥珠單抗和西妥昔單抗,靶向藥物與放療、化療聯合應用,每周給藥1次。具體劑量:尼妥珠單抗200 mg+250 ml生理鹽水持續滴注60 min,最大滴速≤5 ml/min;西妥昔單抗初始劑量400 mg/m2,靜脈滴注時間120 min,其后每周250 mg/m2,持續靜脈滴注60 min。

1.3 觀察指標 比較3組患者的近期和遠期治療效果,記錄治療后分泌性中耳炎的發生情況,分析發生分泌性中耳炎的危險因素。(1)近期治療效果:在患者治療結束后3個月內復查頭頸部MRI或CT、纖維鼻咽鏡及全面檢查評價近期治療效果,治療效果分為完全緩解、部分緩解、穩定及進展,總緩解率=(完全緩解+部分緩解)例數/總例數×100%。(2)遠期治療效果:通過門診復查、微信及電話等方式進行隨訪,2年內每3個月隨訪1次,之后每6個月隨訪1次,隨訪截止日期為2022年10月31日或患者死亡,隨訪時間6～40個月,中位隨訪時間23個月,隨訪內容包括治療后生活質量、生存及腫瘤控制情況等,記錄2年內的無進展生存率和總生存率。(3)分泌性中耳炎發生情況:根據患者臨床癥狀、耳鏡檢查、純音聽力測試、聲導抗曲線圖(A型、B型、C型、Ad型、As型)及鼻咽部MRI檢查評估鼻咽癌患者分泌性中耳炎的發生情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0統計學軟件對數據進行處理。計數資料以例(百分率)表示,組間比較采用χ2檢驗。采用Logistic回歸法分析影響因素。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者近期治療效果比較 80例患者均順利完成治療,其中,20例完全緩解、57例部分緩解、3例穩定,總緩解率為96.25%(77/80)。A組完全緩解7例、部分緩解17例、穩定1例,總緩解率為96.00%(24/25);B組完全緩解9例、部分緩解26例、穩定1例,總緩解率為97.22%(35/36);C組完全緩解4例、部分緩解14例、穩定1例,總緩解率為94.74%(18/19)。3組患者總緩解率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 3組患者遠期治療效果比較 A組、B組、C組2年內無進展生存率分別為80.00%(20/25)、80.55%(29/36)、78.95%(15/19),2年內總生存率分別為92.00%(23/25)、91.67%(33/36)、94.74%(18/19)。3組患者2年內無進展生存率和總生存率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3 治療后分泌性中耳炎發生情況 80例患者中,并發分泌性中耳炎33例(41.25%,33/80),包括單耳患病21例和雙耳患病12例。

2.4 治療后發生分泌性中耳炎的單因素分析 臨床分期、咽鼓管受累、腭帆張肌萎縮程度、咽鼓管照射劑量、鼻腔過敏史與治療后發生分泌性中耳炎密切相關(P<0.05)。見表1。

表1 治療后發生分泌性中耳炎的單因素分析/例(百分率/%)

2.5 治療后發生分泌性中耳炎的多因素分析 咽鼓管受累、腭帆張肌萎縮程度、咽鼓管照射劑量是治療后發生分泌性中耳炎的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 治療后發生分泌性中耳炎的多因素分析

3 討論

鼻咽癌是一種惡性頭頸部上皮癌,具有明顯的地域聚集和種族差異性,發病原因復雜,包括EB病毒感染、吸煙、飲食(含亞硝胺類食物)、家族史、環境等[9-10]。鼻咽位置特殊,毗鄰顱底、翼板及頸動脈窩等重要組織器官且關系密切,周圍淋巴引流豐富[11],且其具有向周圍浸潤性生長,頸淋巴結轉移早、轉移率高的特性,因此,鼻咽癌不宜開展手術治療[12-13]。鼻咽癌多為低分化鱗癌,對放射線敏感,且放療容易把鼻咽癌原發病灶和頸淋巴結引流區包括在照射野區域內,因此,鼻咽癌的治療首選放療[14]。現代放療技術,包括調強放療、三維適形放療,在劑量學、放射生物效應及社會經濟學等方面較傳統放療更具優勢[15],被越來越多地用于鼻咽癌的臨床治療。但化療后局部復發、遠處轉移等問題仍困擾著鼻咽癌患者。本研究結果顯示:80例患者均順利完成治療,其中,20例完全緩解、57例部分緩解、3例穩定,總緩解率為96.25%(77/80);3組患者的總緩解率均達90%以上;3組患者的總緩解率、2年內無進展生存率和總生存率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。由此可見,單純放療、放療+化療、放療+化療+靶向治療對初發初治鼻咽癌的近期和遠期治療效果均較好。這與李楠等[16]的研究結果一致。

咽鼓管是連接鼻咽部和鼓室的通道,呈弓狀彎曲,當鼻咽癌患者接受放療時,有一定概率引起咽鼓管誤傷,從而影響其生理作用,導致中耳和外耳的大氣壓差失衡,出現聽力下降、耳中悶堵感等癥狀,誘發分泌性中耳炎[17-18],增加治療難度,延緩康復進程,降低患者生存質量。本研究中,80例患者中,并發分泌性中耳炎33例(41.25%,33/80)。這提示,分泌性中耳炎在接受單純放療、放療+化療、放療+化療+靶向治療的初發初治鼻咽癌患者中發生率較高,應予以重視。本研究結果顯示:咽鼓管受累、腭帆張肌萎縮程度、咽鼓管照射劑量是治療后發生分泌性中耳炎的獨立危險因素(P<0.05)。究其原因:(1)從解剖結構來看,咽鼓管與鼻咽癌的好發部位咽隱窩鄰近,當腫瘤侵犯咽鼓管時,即使采用調強放療模式,咽鼓管仍處于高劑量照射區域,造成其黏膜受損,分泌物排出受阻,從而誘發分泌性中耳炎。(2)腭帆張肌是起自蝶骨角棘至翼突根部之間的骨面、蝶骨舟狀窩、咽鼓管軟骨外側板及咽鼓管膜板等處的肌肉,具有緊張腭肌、擴大咽鼓管的作用。當腭帆張肌萎縮,咽鼓管張開功能減弱,會出現聽力障礙等耳部并發癥,導致分泌性中耳炎的發生。(3)咽鼓管軟骨在大劑量電離輻射下彈性降低并受損,易出現中耳壓失衡;且鼓室黏膜增厚明顯,此時出現血管壁增厚、附近纖維組織增生、纖毛排送系統受損,引起纖毛倒伏現象,誘發中耳積液[19]。同時,淋巴管及中耳血管內皮細胞受損,造成淋巴回流障礙和組織液滲出,導致分泌性中耳炎發生。

綜上所述,單純放療、放療+化療、放療+化療+靶向治療對初發初治鼻咽癌的近期和遠期治療效果均較好,但治療后分泌性中耳炎的發生率較高,咽鼓管受累、腭帆張肌萎縮程度、咽鼓管照射劑量是治療后發生分泌性中耳炎的危險因素,需引起臨床重視。