早發(fā)性卵巢功能不全病因及生育力改善策略研究進展

張馨怡, 譚季春

中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院生殖醫(yī)學中心 遼寧省生殖障礙疾病與生育力重塑重點實驗室,遼寧 沈陽 110016

不孕不育已經成為一項全球性的重大衛(wèi)生問題,早發(fā)性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)是導致女性生育力下降的重要疾病之一。POI指女性在40歲之前出現(xiàn)卵巢功能減退,表現(xiàn)為不同程度的月經異常(月經稀發(fā)或頻發(fā)、閉經)、促性腺激素水平升高及雌激素水平波動性下降[1]。POI是女性不孕的重要原因之一,同時影響育齡女性的生命質量,與心血管系統(tǒng)、骨健康、泌尿生殖、神經系統(tǒng)及精神心理等遠期健康相關[2]。POI在全球范圍內發(fā)病率約為3.5%[3],病因復雜且具有高度異質性,遺傳、免疫、醫(yī)源性損傷、感染、環(huán)境及其他因素均可能導致POI發(fā)生,但確切的發(fā)病機制尚不明確。本文對POI病因及生育力改善策略的研究進展作一綜述。

1 POI的病因研究

1.1 遺傳因素 POI具有家族聚集性遺傳傾向,遺傳缺陷包括染色體異常和基因突變[4]。POI的病因可能涉及多種遺傳缺陷的相互作用,但確切機制尚不明確。(1)染色體異常。包括染色體數(shù)目和結構異常,X染色體非整倍體、X染色體結構異常和X-常染色體易位、常染色體異常均可導致POI發(fā)生[5]。POI常見于X染色體數(shù)目或結構異常,Turner綜合征是導致POI的常見遺傳因素,由一條X染色體完全或部分缺失所致,可導致卵巢發(fā)育不全和卵泡閉鎖加速,患者表現(xiàn)為原發(fā)或繼發(fā)性閉經,病情的嚴重程度可能與基因型、X染色體破壞的程度有關[6]。少數(shù)常染色體異常病例也被報道,包括羅伯遜易位、相互易位及染色體倒位等,但常染色體的特定區(qū)域與POI發(fā)病相關尚無確切證據(jù)[7]。DNA完整性受損的卵母細胞易發(fā)生細胞凋亡,從而加速卵泡儲備的損耗,如部分POI患者可能存在DNA修復功能障礙,導致染色體不穩(wěn)定[8]。(2)基因突變。目前報道了多種與POI相關的基因,如NR5A1、NOBOX、FIGLA屬于卵泡發(fā)育特異性轉錄因子,BMP15、GDF9參與卵泡發(fā)育,CYP17A1、CYP19、FSHR/LHR與卵巢類固醇生成相關[9-10]。綜合征型POI除了卵巢功能減退外,還伴有特殊的臨床表現(xiàn),如脆性X綜合征,致病基因FMR1位于X染色體上,在5′非翻譯區(qū)內含有CGG三核苷酸重復序列,其拷貝數(shù)擴增可導致包括POI在內的不同疾病。據(jù)報道,攜帶FMR1的突變女性中約有15%會出現(xiàn)卵巢早衰,但我國女性的發(fā)病率要明顯低于白人女性[11-12]。近年來,全基因組和全外顯子組測序等技術的發(fā)展推動了POI致病基因譜的研究,揭示了如HFM1、MCM8、MCM9、STAG3、SYCE1等候選基因[13]。在不同的人群中,POI基因的致病性及突變頻率存在差異,且小規(guī)模散發(fā)病例的測序研究常難以發(fā)現(xiàn)低頻罕見變異。Ke等[14]納入了1 030例特發(fā)性POI患者進行全外顯子組測序研究,系統(tǒng)分析了POI患者攜帶的罕見致病變異,發(fā)現(xiàn)了20個新的POI關聯(lián)基因,將POI患者的基因突變率由原來的15.0%提升至23.5%,并通過對卵巢功能相關基因集進行分析發(fā)現(xiàn),減數(shù)分裂、DNA修復、脂代謝和線粒體疾病相關基因在POI患者中顯著富集。此類研究為POI高風險患者的早期發(fā)現(xiàn)、診斷及干預提供了理論基礎。

1.2 免疫因素 約4%～30%的POI患者合并自身免疫性疾病,以淋巴細胞性卵巢炎、抗卵巢抗體和出現(xiàn)其他自身免疫性疾病為特征,其中,橋本甲狀腺炎和Addison病較為常見,糖尿病、垂體炎、類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特發(fā)性血小板減少性紫癜、重癥肌無力等也可伴發(fā)POI[15-16]。自身免疫功能紊亂能夠引起卵巢功能損傷,但仍缺乏可靠的卵巢特異性自身免疫標志物。POI患者中可檢測到抗卵巢抗體,但其特異性和致病作用仍有爭議。針對類固醇合成酶、促性腺激素及其受體、黃體、透明帶和卵母細胞的抗體也可能與POI有關[17]。此外,T細胞亞群改變、T細胞介導損傷、NK細胞數(shù)量和活性變化也可能引起自身免疫性卵巢損傷。由于病因復雜,免疫性POI尚無統(tǒng)一的診斷標準,在POI的臨床檢查中應注意識別合并的自身免疫性疾病,同時應該重視自身免疫性疾病患者的卵巢儲備評估。

1.3 醫(yī)源性因素 近年來,導致POI發(fā)生的醫(yī)源性因素愈發(fā)受到關注,包括化療、放療及盆腔手術治療等。放療和化療對卵巢功能的損傷與藥物類型、放療區(qū)域、劑量、年齡有關[18]。化療、放療可以對生殖腺損傷產生直接或間接的影響,一方面直接損傷卵母細胞或顆粒細胞,另一方面影響卵泡生長和卵巢儲備,遠期可能導致卵巢功能衰退、不孕癥和過早絕經[19]。一項對于乳腺癌化療的研究顯示,患者在化療過程中使用促性腺激素釋放激素激動劑可以降低化療誘導POI的可能性[20]。但在化療期間應用這類藥物保護卵巢功能的有效性仍有爭議。此外,部分盆腔手術也是導致POI的原因,如子宮切除術、卵巢腫瘤切除術、卵巢子宮內膜異位囊腫剔除術、子宮動脈栓塞術等,會導致卵巢組織缺損、局部炎癥或破壞卵巢血液供應。因此,在進行相關手術或治療前,應該充分向患者交代病情和治療方案利弊。開展盆腔手術時,應注意小心保護卵巢組織。對于惡性腫瘤患者,評估后如有條件,可于術前進行生育力保存措施,對于后續(xù)需接受盆腔放療的患者,術中可酌情行卵巢懸吊移位。此外,應加強科普宣傳教育,指導POI高危因素女性進行卵巢儲備功能評估和監(jiān)測,并與兒科、遺傳科、腫瘤科等多學科密切合作,制定患者個體化生育指導。

1.4 感染因素 病毒性腮腺炎患者可能會并發(fā)卵巢炎,導致卵巢功能下降,甚至POI。結核分枝桿菌、水痘病毒、巨細胞病毒、志賀菌、單純皰疹病毒及人類免疫缺陷病毒等感染也可能與POI相關,但關聯(lián)程度尚不清楚,相關機制也仍有待闡明[10]。

1.5 環(huán)境因素及生活方式 有研究報道,雙酚A、農業(yè)殺蟲劑、煙草、重金屬、鄰苯二甲酸酯、對羥基苯甲酸酯、多氯聯(lián)苯及全氟烷基類化合物等環(huán)境因素能夠對卵巢功能產生不良影響[21]。環(huán)境內分泌干擾物對卵巢功能的影響可以是短暫或永久性的,但潛在機制尚未完全闡明,可能與改變受體介導的凋亡通路、誘導氧化應激、炎癥及表觀遺傳修飾有關[22]。動物研究發(fā)現(xiàn),雙酚A暴露會減少原始卵泡的數(shù)量,影響卵泡發(fā)育相關基因[23]。此外,吸煙、壓力、飲食、染發(fā)等不良生活方式也可以引起月經紊亂,影響卵巢功能及生殖健康[24]。

2 POI的生育力改善策略

目前,尚無確切有效的方法改善POI患者的卵巢儲備功能,其治療策略的關鍵是早識別、早治療。臨床醫(yī)師應該綜合考慮POI患者的年齡、病因、有無生育要求及自身情況等,調整其生活方式,進行積極的心理疏導和生育指導;根據(jù)病因進行系統(tǒng)評估,推薦有生育計劃的女性適齡生育,同時注意防治遠期并發(fā)癥。

2.1 輔助生殖技術 POI患者有間歇性偶發(fā)排卵,約5%～10%的POI患者能夠自然受孕,多數(shù)患者需尋求輔助生殖技術治療。目前尚無最佳的輔助生殖用藥方案,增加促性腺激素劑量方案、促性腺激素釋放激素拮抗劑方案、促性腺激素釋放激素激動劑短方案、微刺激方案及自然周期方案等均不能被證實確切有效[1]。贈卵體外受精-胚胎移植是POI患者實現(xiàn)生育的有效途徑,但卵子來源稀缺,并且涉及倫理、法律、等待時間長等問題。

2.2 藥物治療 近年來,多種預處理治療方案及輔助治療相關研究得到開展,但效果仍有待進一步證實。有研究發(fā)現(xiàn),卵泡液中的生長激素濃度與卵母細胞質量有關,體外補充生長激素可以增加類固醇激素的產生,提高卵母細胞成熟和胚胎質量[25]。目前,生長激素的研究主要集中在輔助生殖助孕過程,一項納入了隨機對照研究的Meta分析發(fā)現(xiàn),擬行體外受精的卵巢反應低下患者補充生長激素能夠提高獲卵數(shù)及臨床妊娠率[26]。另一項Meta分析發(fā)現(xiàn),卵巢低反應患者在控制性卵巢刺激方案中應用脫氫表雄酮、輔酶Q10及生長激素輔助治療對妊娠預后有改善作用,并且誘導排卵所需的促性腺激素劑量更低[27]。

2.3 生育力保存 生育力保存方法包括胚胎冷凍、卵母細胞冷凍及卵巢組織冷凍,其中,胚胎冷凍和成熟卵母細胞的冷凍技術較為成熟。卵巢組織凍存主要適用于腫瘤患者,尤其是青春期之前和需要緊急放療、化療的患者,在國內外已有多個成功妊娠的報道[28]。但該技術仍面臨著卵巢組織移植早期卵泡丟失和惡性細胞重新植入體內的風險,如何優(yōu)化技術流程、提高技術安全性仍是亟待解決的問題[29]。對于在接受可能損傷卵巢功能的治療之前,以及面臨疾病本身可能導致POI的高風險人群而言,可以根據(jù)患者的意愿、年齡及病情選擇合適的生育力保存方法,確定治療方案之前根據(jù)具體情況充分考慮技術實施的細節(jié)。

2.4 原始卵泡體外激活 POI患者生育力下降的主要原因是卵巢功能衰退導致的排卵異常。有研究表明,部分POI患者的卵巢中攜帶殘留的原始卵泡[30]。原始卵泡體外激活是指在體外激活原始卵泡,其作用機制主要與PI3K/Akt信號通路、Hippo信號通路有關[31]。2013年,日本學者首次報道了對POI患者的卵巢皮質進行冷凍保存,之后應用Akt激活劑進行體外激活,并聯(lián)合體外受精-胚胎移植技術獲得1例成功分娩[32]。2016年,Zhai等[33]報道了國內受益于體外激活技術成功分娩的POI患者。藥物體外激活和非藥物體外激活具有一定的治療前景,但這項新興技術的妊娠率及活產率仍較低,有效性和安全性需進一步探索。

2.5 干細胞治療 間充質干細胞是一類具有自我更新與分化潛能的多能干細胞,可來源于骨髓、脂肪、月經血、胎盤、臍帶、羊膜等。間充質干細胞可通過多種機制改善卵巢功能,包括促進細胞增殖、抑制細胞凋亡、調節(jié)自噬和氧化應激、抗纖維化和免疫調節(jié)等。來源于間充質干細胞的細胞外囊泡具有減少顆粒細胞凋亡、促進POI患者卵巢功能恢復的作用[34]。有研究報道,對9例卵巢早衰患者進行間充質干細胞移植后,4例患者月經恢復[35]。近年來,干細胞聯(lián)合組織工程材料治療成為了研究熱點。Su等[36]發(fā)現(xiàn),脂肪來源的干細胞聯(lián)合膠原支架移植有助于POI大鼠恢復卵巢功能。Ding等[37]對卵巢早衰患者進行臍帶間充質干細胞移植發(fā)現(xiàn),臍帶間充質干細胞聯(lián)合膠原支架移植后的患者卵泡發(fā)育改善,竇卵泡數(shù)量增加,2例自然妊娠。因此,干細胞治療有望為POI患者帶來福音,但其臨床安全和有效性評估也不容忽視。

2.6 中醫(yī)藥治療 中醫(yī)藥治療POI的分子機制研究主要基于動物模型,涉及多種信號通路。有研究報道,定坤丹能夠促進POI小鼠的卵泡生長并誘導排卵,治療機制可能與調控PTEN/PI3K/AKT/FOXO3a信號通路有關[38]。Ju等[39]應用網(wǎng)絡藥理學方法對4種常用中藥治療POI的機制進行了預測,有助于篩選出潛在的治療靶點。Geng等[40]建立了卵巢早衰小鼠模型,發(fā)現(xiàn)電針刺激能夠抑制小鼠卵巢的氧化應激并改變其腸道微生物群。由于多數(shù)中藥有效成分復雜,闡明具體機制較為困難,中西醫(yī)協(xié)同治療的具體成效有待更多研究證實。

3 總結與展望

POI作為嚴重影響育齡女性身心健康的一種疾病,其病因學研究仍有許多亟待探索的問題。盡管尚無確切有效的方法恢復卵巢功能,多種新型治療策略的出現(xiàn)有望為POI患者帶來福音,但仍需要開展多中心、大樣本的隨機對照研究。臨床上,應提高醫(yī)師和患者對POI的認識和重視,加強對高危風險患者的早期識別和干預,治療方案應該綜合考慮患者的實際情況,積極進行個體化生育指導,重視遠期健康,進行多學科協(xié)同管理。