有機化學實驗的副產物分析引導實驗創新與科研素養培育
——以4-苯基丁-2-酮合成實驗為例

陳建軍，曹月洋，陳萬紅，黃國生，高坤

蘭州大學化學化工學院，蘭州 730000

有機化學實驗是高等學校化學、化工、材料、生物、醫學等專業本科生的一門重要基礎實驗課程。該課程旨在通過實驗教學，使學生熟練掌握有機化學實驗的基本操作技能；加深學生對有機化學基礎知識和反應機理的理解；提高學生獨立操作實驗、準確觀察實驗現象、合理處理實驗數據、規范撰寫實驗報告的能力；培養學生通過分析問題、查閱資料等方法進行創新實驗設計并解決實際問題的能力[1-5]。在實際教學過程中，會經常出現實驗產率低以及結果不符合預期的情況。我們以4-苯基丁-2-酮的合成實驗為例，在教學中教師通過引導學生對該實驗中的副產物進行分析，并找出產生副產物的原因，進而啟發學生對實驗方案進行改進，并以此探究過程為素材，樹立學生的科研意識，培養學生的科研素養，提升學生的科研能力和綜合素質。

1 4-苯基丁-2-酮的合成實驗簡介

1.1 實驗教學目標

4-苯基丁-2-酮是烈香杜鵑(RhododendronanthopogonoidesMaxim)揮發油中的一種成分，具有止咳祛痰的功效。為了便于服用和存放，該化合物常被制成亞硫酸氫鈉的加成物，并命名為“止咳酮”[6,7]。此外，4-苯基丁-2-酮也是重要的香料和醫藥中間體，具有廣泛的應用[8]。由于4-苯基丁-2-酮在烈香杜鵑中的含量有限，因此其在實際應用中主要通過合成的方法制備。在實驗教學中，4-苯基丁-2-酮是以乙酰乙酸乙酯與氯化芐作為原料，經過系列的親核取代、水解、脫羧等反應合成的[9]。其教學目標在于讓學生通過實踐學習β-酮酸酯類化合物的烯醇鹽作為負離子與鹵代烷發生親核取代反應形成碳碳鍵，進一步發生酮式分解合成取代甲基酮的策略，并掌握β-酮酸酯類化合物在有機合成中的初步應用。在基礎有機化學的理論教學中，β-酮酸酯類化合物中亞甲基的酸性、酮式分解、酸式分解是該類化合物的重要特征反應，利用其性質在合成取代丙酮、取代羧酸、1,3-二酮等化合物的應用是整個基礎有機化學教學中的一個重點和難點。乙酰乙酸乙酯是經典的β-酮酸酯類化合物，將其作為原料合成4-苯基丁-2-酮的反應同時包含酸堿反應、親核取代反應、酯水解反應、脫羧反應，實驗過程包括無水回流、常壓蒸餾、萃取、干燥、減壓蒸餾等系列操作，是一個設計巧妙的涉及多步驟合成的綜合有機化學教學實驗。該實驗不僅可以很好地幫助學生理解β-酮酸酯類化合物的化學性質和反應原理，掌握合成實驗的綜合操作技能，其目標產物的藥用價值更能激發學生的實驗興趣。因此用乙酰乙酸乙酯和氯化芐合成4-苯基丁-2-酮實驗是基礎有機化學實驗教學中經常開設的實驗，國內的很多《有機化學實驗》教材中都選用了該實驗[9-12]。

1.2 實驗原理

該實驗的原理在多部實驗教材里有詳細論述。首先，乙酰乙酸乙酯在乙醇鈉的作用下，拔去亞甲基上的質子后形成乙酰乙酸乙酯負離子(簡稱：EAA-)中間體，該負離子與氯化芐發生親核取代反應以后形成2-芐基-3-氧代丁酸乙酯，然后將2-芐基-3-氧代丁酸乙酯在堿性(10% NaOH溶液)條件下進行水解，得到2-芐基-3-氧代丁酸鈉，最后通過加入20%的HCl溶液將2-芐基-3-氧代丁酸鈉酸化，進而加熱脫羧便可得到最終產物4-苯基丁-2-酮(圖1)。

圖1 4-苯基丁-2-酮合成的反應式

1.3 實驗操作

100 mL干燥的三口瓶上裝上溫度計及帶有氧化鈣干燥管的回流冷凝管，用油浴加熱，并配置電磁攪拌器。

往反應瓶中加入20 mL無水乙醇，并分次加入1.0 g (0.044 mol)切成小片的金屬鈉，加入速度以維持溶液微沸為宜。待鈉完全作用后，在攪拌下加入5.7 g (5.5 mL，0.044 mol)乙酰乙酸乙酯，繼續攪拌10 min。再緩慢加入5.8 g (5.3 mL，0.046 mol)重新蒸餾過的氯化芐(約20 min)，這時有大量白色沉淀產生，然后加熱使反應物微沸回流至反應物幾乎呈中性。

使用常壓蒸餾法蒸出大部分乙醇，向剩余液體中加入25 mL 10%的NaOH溶液，在攪拌條件下加熱回流1 h，再滴加20%的鹽酸溶液調節溶液pH為2-3，再加熱攪拌至無二氧化碳氣泡逸出為止。將液體冷卻后用10%的氫氧化鈉溶液調節至中性，用乙醚萃取(15 mL × 3)，合并乙醚提取液，用水洗滌一次，經無水Na2SO4干燥后，使用水浴常壓蒸出乙醚。將剩余物進行減壓蒸餾，收集86-88 °C/665 Pa的餾分。

1.4 儀器與試劑

主要儀器：核磁共振儀(Bruker AVANCE III-400，瑞士)、高分辨質譜儀(Thermo Scientific LTQOrbitrap EliteETD，美國)、AE224型電子天平(上海舜宇恒平科學儀器有限公司)。

材料與試劑：乙酰乙酸乙酯、氯化芐、鈉、無水乙醇、NaOH、Na2SO4、無水乙醚均為國藥分析純試劑。柱層析硅膠(200-300目)購自青島海洋化工廠，GF254高效薄層層析硅膠板購自煙臺銀龍硅膠有限公司，使用UV254紫外燈檢測并配以5%的硫酸-乙醇溶液顯色。

2 4-苯基丁-2-酮合成實驗中的低產率現象及副產物分析

2.1 實驗結果中出現的低產率現象及思考

在實際教學中，該實驗最后得到4-苯基丁-2-酮的產率較低，通常大約在20%-30%之間。盡管有文獻報道通過延長脫羧時間或者運用微型化合成的方法可以提高4-苯基丁-2-酮的產率，但是按照文獻提供的操作方法進行實驗仍然收效甚微[13,14]。在實驗過程中我們發現，雖然蒸餾前反應粗產物的量并不少，但經過減壓蒸餾獲得4-苯基丁-2-酮后，仍有大量的副產物未被蒸出(圖2)，從而使得目標產物的收率較低。因此，教師引導學生對實驗教學過程中可能出現的副產物進行討論，以期找出副產物生成的原因，并給出合理的對策提高反應產率。學生們對該討論表現出極大的熱情和興趣，結合反應機理積極思考，給出多種可能的副產物。

圖2 4-苯基丁-2-酮合成實驗得到的產物、減壓蒸餾殘液(左)以及蒸餾殘液的TLC分析(右)

2.2 實驗結果中副產物的鑒定

在學生們討論結果的基礎上，教師建議學生通過查閱資料或者文獻找出副產物是什么的答案。通過查閱不同版本的實驗教材發現教材中沒有對該反應的副產物進行描述。但有文獻報道乙酰乙酸乙酯在乙醇鈉的作用下與氯化芐反應除了可以得到2-芐基-3-氧代丁酸乙酯外，還有2,2-二芐基-3-氧代丁酸乙酯生成，由此推測反應的副產物可能為3-芐基-4-苯基丁-2-酮[15]。但是否為該化合物還需要進一步驗證。因此，教師建議學生通過已經學過的薄層層析和柱層析的方法對減壓蒸餾殘液中的副產物進行分離純化，并用核磁共振譜和質譜對主要副產物的結構進行鑒定。用V石油醚:V乙酸乙酯= 5 : 1的展開劑對減壓蒸餾殘液進行薄層色譜分析，發現其中主要含有一個未知副產物(Rf= 0.60)和少量的4-苯基丁-2-酮(Rf= 0.49) (圖2)。利用硅膠柱層析對該未知副產物進行分離，用V石油醚:V乙酸乙酯= 10 : 1進行洗脫，得到純的未知副產物(無色油狀物)。通過核磁共振譜和質譜確定未知副產物為2,2-二芐基-3-氧代丁酸乙酯。

4-苯基丁-2-酮結構鑒定：該化合物為無色油狀物，根據其HRESIMS譜(見補充材料圖S1)在m/z171.0779處顯示[M+Na]+的分子離子峰(計算值C10H12ONa，171.0780)，可以推測該化合物的分子式為C10H12O。該化合物的1H NMR (400 MHz，CDCl3)譜(圖S2)中顯示存在1個一取代的苯環信號(δH7.28(t,J= 7.2 Hz, 2H)，7.20 (d,J= 7.2 Hz, 1H)，7.18 (d,J= 7.2 Hz, 2H))，1個芐位亞甲基質子信號(δH2.89(t,J= 8.0 Hz, 2H))，1個羰基α位亞甲基質子信號(δH2.74 (dd,J= 8.0, 7.2 Hz, 2H))，以及1個單峰甲基質子信號(δH2.12 (s, 3H))。該化合物的13C NMR (100 MHz，CDCl3)譜(圖S3)中顯示存在1個酮羰基碳信號(δC208.0)，6個苯環碳信號(δC141.1，128.5 × 2，128.4 × 2，126.2)，2個亞甲基碳信號(δC45.2，30.1)，以及1個甲基碳信號(δC29.8)。綜合上述譜圖信息并與文獻數據對比可以確定該化合物為4-苯基丁-2-酮[16]。

2,2-二芐基-3-氧代丁酸乙酯結構鑒定：該化合物為無色油狀物，根據其HRESIMS譜(圖S4)在m/z333.1457處顯示[M+Na]+的分子離子峰(計算值C20H22O3Na，333.1461)，可以推測該化合物的分子式為C20H22O3。該化合物的1H NMR (400 MHz，CDCl3)譜(圖S5)中顯示存在2個一取代的苯環信號(δH7.25 (m, 6H)，7.12 (d,J= 6.8 Hz, 2H)，7.18 (d,J= 8.0 Hz, 2H))，4個芐位亞基質子信號(δH3.21 (s,4H))，1個單峰甲基質子信號(δH1.96 (s, 3H))，以及1個連氧乙基信號(δH4.11 (q,J= 7.2 Hz, 2H)，1.17(t,J= 7.2 Hz, 3H))。該化合物的13C NMR (100 MHz，CDCl3)譜(圖S6)中顯示存在1個酮羰基碳信號(δC205.8)，1個酯羰基碳信號(δC171.8)，12個苯環碳信號(δC136.3 × 2，130.1 × 4，128.3 × 4，126.9 × 2)，1個季碳信號(δC66.1)，1個連氧亞甲基碳信號(δC61.4)，2個芐位亞甲基碳信號(δC39.8)以及2個甲基碳信號(δC29.3，13.9)。綜合上述譜圖信息并與文獻數據對比可以確定該化合物為2,2-二芐基-3-氧代丁酸乙酯[15]。

2.3 副產物2,2-二芐基-3-氧代丁酸乙酯產生的原因分析及討論

根據副產物2,2-二芐基-3-氧代丁酸乙酯的結構，學生們推測其可能是在親核取代反應過程中，中間產物2-芐基-3-氧代丁酸乙酯與EAA-同時存在于反應體系中，前者分子中仍有一個活性較高的酮羰基和酯羰基的雙重α-H，因此2-芐基-3-氧代丁酸乙酯可與EAA-作用生成一定量的2-芐基-3-氧代丁酸乙酯負離子(簡稱：2-Bn-EAA-)，進而與氯化芐發生親核取代反應生成最終副產物(圖3)。至于為什么2-芐基-3-氧代丁酸乙酯容易被水解和脫羧，而2,2-二芐基-3-氧代丁酸乙酯不會被水解和脫羧，是由于2-芐基-3-氧代丁酸乙酯在堿性條件下更易于形成烯醇化的中間體，該中間體產生的分子內的氫鍵可以活化酯羰基，使得2-芐基-3-氧代丁酸乙酯容易被水解成相應的羧酸鹽，進而發生后續的脫羧反應最終得到4-苯基丁-2-酮(圖4)。而在2,2-二芐基-3-氧代丁酸乙酯中由于2位沒有活潑質子存在，不能形成烯醇化中間體，再加上兩個芐基的位阻作用，使得其中的酯在本實驗條件下難以被水解，從而無法發生進一步的脫羧反應。

圖3 2,2-二芐基-3-氧代丁酸乙酯的生成反應式

圖4 2-二芐基-3-氧代丁酸乙酯的烯醇式互變及其分子內的氫鍵

2.4 提高4-苯基丁-2-酮的產率嘗試

在明確副產物的結構和生成原因的基礎上，教師引導學生思考如何能夠提高4-苯基丁-2-酮產率。學生經過討論給出兩種方案：(1) 通過降低反應物濃度，以減少EAA-與2-芐基-3-氧代丁酸乙酯接觸的幾率；(2) 通過降低反應溫度，使得2-Bn-EAA-更加難以生成。

學生通過將反應體系中無水乙醇的量提高至30 mL或者40 mL，從而使3-氧丁酸乙酯負離子的濃度降低約30%-50%，按照實驗操作進行反應。通過檢測發現4-苯基丁-2-酮的產率幾乎沒有變化。在降低反應溫度的方案中，隨著反應溫度的降低，4-苯基丁-2-酮產率有一定的提高。但即便是溫度降低至0 °C，4-苯基丁-2-酮產率也僅有32.1%，而且取代反應這一步需要2.5 h才能完成(表1)。從實驗結果可以看出通過降低反應濃度和反應溫度都不能有效地提高4-苯基丁-2-酮的產率，而且反應過程中2,2-二芐基-3-氧丁酸乙酯的比例要高于2-芐基-3-氧代丁酸乙酯的比例。這可能是因為烯醇化的2-Bn-EAA-中芐位的σ-π超共軛效應可以穩定該負離子，使得反應體系中的EAA-易于做為堿奪取新生成的2-芐基-3-氧代丁酸乙酯中的活波質子，形成更穩定的2-Bn-EAA-，最終二者達到一個平衡。

表1 按照教材中的方法，不同反應溫度對兩種中間產物的比例以及終產物產率的影響

基于上述分析，我們想如果使用反向滴加的方法將EAA-鈉鹽的乙醇溶液滴加進氯化芐中，由于滴加過程中反應體系中的氯化芐是過量的，EAA-會較大程度地與氯化芐反應，使反應體系中EAA-的濃度維持較低的水平，這樣生成2-Bn-EAA-的機率就會降低，從而可以減少副產物的生成。按照該思路，學生設計了如下方案：首先，按照教材中的方法在100 mL干燥的三口瓶中制備EAA-鈉鹽，并將該鈉鹽的乙醇溶液轉入到恒壓滴液漏斗中待用；然后，向該三口瓶中加入5 mL的無水乙醇和5.8 g的氯化芐，將其混合均勻。并將裝有EAA-鈉鹽乙醇溶液的恒壓滴液漏斗裝在一側的側口上。在磁力攪拌下用油浴加熱使瓶內液體微沸后，打開恒壓滴液漏斗活塞緩慢滴加其中的液體，控制滴加速度使滴加時間不少于20 min。待液體滴加完以后再反應10 min；最后，按照教材中的實驗步驟進行后續的酯水解反應和脫羧反應。

學生按照設計的新方案進行實驗，發現產物中副產物2,2-二芐基-3-氧代丁酸乙酯與4-苯基丁-2-酮的摩爾比為3 : 12.2，產物的產率達到了47.5%，與以前相比有了較大的提升。通過分析可以發現，在新實驗方案中除了在微沸狀態下向圓底燒瓶中滴加EAA-鈉鹽的乙醇溶液以保證EAA-快速與氯化芐反應外，EAA-的滴加速度和其中的溶劑體積也是影響其產率的主要因素。因此，學生又考察了在相同體積乙醇做溶劑條件下EAA-鈉鹽的乙醇溶液的滴加時間對4-苯基丁-2-酮產率的影響。從結果可以看出，EAA-鈉鹽的乙醇溶液的滴加時間越長，4-苯基丁-2-酮的產率越高。但考慮到實際實驗學時以及滴加時間從40 min延長至60 min對產率影響較小的實驗結果，將滴加時長控制在不小于40 min為宜(表2)。在時間限定的條件下，我們又進一步考察了EAA-中的溶劑體積對產率的影響。從實驗結果來看，EAA-中的溶劑體積對產率略有影響(表3)。考慮到實驗實際情況，選用25 mL無水乙醇制備EAA-為宜。

表2 新方案中反向滴加EAA-鈉鹽乙醇溶液的時間對終產物產率的影響

表3 新方案中EAA-中的乙醇體積對終產物產率的影響

綜上所述，我們最終對4-苯基丁-2-酮的合成實驗方案進行如下優化：首先，向100 mL干燥的三口瓶中加入25 mL無水乙醇，在中口裝上帶有氯化鈣干燥管的回流冷凝管，并分次將1.0 g (0.044 mol)切成小片的金屬鈉由側口加入。待鈉完全作用后，在攪拌下加入5.7 g (5.5 mL，0.044 mol)乙酰乙酸乙酯，繼續攪拌10 min。將瓶中的液體轉入到恒壓滴液漏斗中待用；然后，向該三口瓶中加入5 mL的無水乙醇和5.8 g (5.3 mL，0.046 mol)的氯化芐，將其混合均勻。并將上一步裝有液體的恒壓滴液漏斗裝在一側的側口上。在磁力攪拌下用油浴加熱使瓶內液體呈微沸狀態后打開恒壓滴液漏斗活塞緩慢滴加其中的液體，控制滴加速度使滴加時間不少于40 min，待液體滴加完以后再反應10 min；最后按照原來的實驗步驟進行后續的水解反應和脫羧反應，并通過萃取、干燥、蒸餾以及減壓蒸餾等操作得到4-苯基丁-2-酮(3.7 g，產率57.5%)。

3 科研素養的培育

高等教育的目標是培養高素質的創新型人才，作為人才培養搖籃的高校應著重培養學生的科研素養，提升科研能力[17]。科研素養的形成離不開基礎實驗課程的教學與引導。作為化學教學重要環節的實驗教學，要求教師將科研素養與科學創新能力培養貫穿于教學中，積極引導學生主動探究，提高學生自主發現問題、分析問題并解決問題的能力，樹立學生的科研意識，培養學生的創新思維，提升學生的科研能力和綜合素質。

4-苯基丁-2-酮的合成教學實驗中，教師引導學生通過副產物分析進行實驗改進與創新，是一個培養學生科研素養、提升科研能力和綜合素質的優秀案例。首先，學生在實驗操作過程中，教師要求學生詳細記錄實驗原始數據，包括試劑用量、操作時間、實驗現象、實驗結果等，培養了學生嚴謹的科研態度和實驗習慣；其次，學生在教師的引導和幫助下利用所學知識積極思考和確定副產物是什么的問題，并以此為基礎探索新的實驗方案最終提高了反應產率，這一過程著重培養了學生發現問題、分析問題和解決問題的科研意識和創新思維；最后，學生在實驗過程中既有成功后的喜悅，也有失敗后的失落，更有不斷摸索的艱辛。教師積極教導學生既要有吃苦耐勞、越挫越勇的精神，更要學會分析思考實驗失敗的原因，通過實驗探究的過程，體會實驗成功的快樂，最終助力培養內心強大、追求卓越的高素質創新型人才。

4 結語

4-苯基丁-2-酮的合成實驗是有機化學合成實驗中一個具有代表性的綜合合成實驗，但是實際教學中該實驗產率較低，通常只有20%-30%。本文記錄了在該教學實驗中教師通過引導學生對該實驗中的副產物進行分析，并找出產生副產物的原因，進而啟發學生對實驗方案進行創新改進。根據新的實驗方案，4-苯基丁-2-酮的產率被提高至57.5%。此外，整個實驗過程不僅提高了學生自主發現問題、分析問題并解決問題的能力，更是培養了學生的科研素養，提升了學生的科研能力和綜合素質。在教學實踐中，諸如4-苯基丁-2-酮的合成教學實驗的案例還有許多，教師應該以此為契機，有目的地引導和鼓勵學生進行自主探索和創新，激發學生的學習興趣和自主能力，提高學生的科研素養，為培養新時代高素質創新型人才奠定基礎。

補充材料：可通過鏈接https://www.dxhx.pku.edu.cn免費下載。