治療癌癥的“奇兵”
——微納米馬達

姜滿樂，張蕩，張箭，徐平，王磊,＊

1 哈爾濱工業(yè)大學(xué)化工與化學(xué)學(xué)院，哈爾濱 150001

2 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，哈爾濱 150081

1 癌細胞規(guī)避免疫，微納米馬達助消病魔

一位患者體內(nèi)的癌細胞正在瘋狂增殖，而他的免疫細胞卻仿佛拋棄了它們的主人似的，對著極有危害的敵人置若罔聞。這免疫細胞是何意啊？為什么遇到肺炎病毒、流感病毒時候能“殺瘋了”一樣的免疫細胞們，見到癌細胞卻“繳械投降”了呢？原來，癌細胞本是正常細胞癌變形成的，在免疫細胞看來，它們與正常細胞的區(qū)別可能不是很大。正所謂“本是同根生，相煎何太急”，免疫細胞并不認為它們是有害的，從而不太容易去攻擊、清除它們。其他組織細胞異口同聲地說道：“有些癌細胞已經(jīng)生長地過于畸形，明顯一副‘異族’的樣子，免疫細胞總不能還看不出來吧？”

免疫細胞也有話說：“看出來了能怎么樣啊？癌細胞什么增殖速度？我什么速度啊？能比嗎？比不了，明白吧。好不容易消滅了一些弱的癌細胞，另一邊早就增殖出更多年富力強的癌細胞了。更何況有些癌細胞能表達出PD-L1 (一種跨膜蛋白)等物質(zhì)直接抑制我們部分兄弟的攻擊功能[1]，就這么在眼皮子底下規(guī)避了我們的攻擊。”

誠如免疫細胞所說，它們因此陷入了僵局。但患者不能再多等，于是，患者選擇了化療，即通過使用化學(xué)治療藥物殺滅癌細胞。化學(xué)藥物漫無目的地擴散，在血液中“隨波逐流”，雖然殺死了一部分癌細胞，但包括免疫細胞在內(nèi)的正常細胞都同樣損失慘重，患者的免疫力因此而變得更低了，長此以往，對患者的身體終究會有較大的傷害。

一天，血液里來了一隊“兵馬”，它們對免疫細胞吆喝道：“免疫細胞兄弟們，你們的‘及時雨’來嘍！”免疫細胞聞訊趕來，驚喜而又疑惑道：“兄弟有何大能，能幫我們解決燃眉之急呢？”

“我們是微納米馬達，是一種模擬大自然中生命的運動行為而設(shè)計出的能夠轉(zhuǎn)化能量供自身運動的微納米器件[2,3]。運輸藥物是我們這次來的目的……”

一聽到“藥物”二字，免疫細胞立馬插話道：“我當是什么‘及時雨’呢，敢情還是一種化療啊，這藥物可把咱兄弟們害慘了，您這次來又有啥獨到之處啊？”

面對質(zhì)疑，微納米馬達耐心地回答道：“我們與普通化療可不一樣，我們只有到達目的地之后才會釋放藥物，對你們的傷害幾乎是沒有的……口說無憑，不信的話就跟我來，等打敗癌細胞后你們自然會明白。”

說罷，微納米馬達朝著癌細胞的方向前進了。免疫細胞見狀，只低聲說道：“我今天倒要看看你們能有什么本事。”隨后，便跟在了微納米馬達身后。

2 言何以成形，述如何赴敵

一段路程后，疑惑眾多的免疫細胞率先開了口：“喂，那個誰，我還是沒明白你們能怎么幫助我們，要不你們再多介紹點吧，反正路也還長。”微納米馬達聽后也覺得在理，說道：“那我再跟你仔細地說說我們的特點吧。”

“首先，還得從我們的誕生說起，創(chuàng)造我們的方法其實很多，主要是基于‘工程車間(制備)-技術(shù)車間(驅(qū)動)-應(yīng)用醫(yī)院(治療)’的思路，如圖1所示。具體給你介紹其中一種吧，以Ga/Zn微納米馬達為例，因為它的制備方法與人類的一種零食——麥麗素的制備方法類似。麥麗素的制作方法就是將制好的麥芽糊精放進巧克力醬里，讓它的表面裹上一層巧克力，最后從巧克力醬中分離開來。如果將液態(tài)金屬鎵(Ga)比作巧克力醬，鋅核(Zn)則相當于麥芽糊精，將鋅核浸在鎵中，使鎵包裹住鋅的大部分表面。經(jīng)過分離之后，我們中的一類個體Ga/Zn微納米馬達就成功制備出來了[4]。這就是我們的運動主體，裸露的鋅在酸性條件下反應(yīng)產(chǎn)生氫氣，而被鎵包圍的鋅不能高效地反應(yīng)，所以這些朝一個方向產(chǎn)生的氣泡就能推著我們向反方向前進啦。除了制備和生產(chǎn)之外，畢竟我們的目的是運輸藥物嘛，能夠裝載藥物的區(qū)域也是不可或缺的，接下來就跟你講講藥物裝載區(qū)吧。”

圖1 醫(yī)用微納米馬達產(chǎn)品的生產(chǎn)流程示意圖

“其實我們的裝載區(qū)大體可以分成兩類，一種是本身自帶的，另一種是后期組裝的。大家很好理解本身自帶的裝載區(qū)，其實就是在生產(chǎn)的時候利用模板法等技術(shù)讓我們身體的一部分變成帶孔的空殼。這空殼一般是管狀或者球狀的，里面自然就是裝藥物的地方，而空殼表面的孔可不簡單，它會在特殊的條件下變小或者變大。比如，在pH降到弱酸性的時候，孔徑變大一些，藥物是不是就能進到空殼里面了？等到藥物裝載得差不多的時候，再將pH調(diào)到弱堿性，孔徑變小，小到藥物出不來，藥物不就被‘裝上’了嘛，而當我們進入癌細胞周圍的弱酸性微環(huán)境時，孔徑就會再次變大，里面的藥物也就順著濃度梯度釋放出來(圖2a)。當然，也不一定非得是空殼，有時只有孔洞就足夠了，在這些孔洞上修飾一些陰(陽)離子的包覆層，如果藥物帶正(負)電就會因靜電作用組裝在孔洞里，這時候孔洞主要起到一個增大有效面積的作用。順便說一句，今天我們來的弟兄都是這種自帶裝載區(qū)的。當然我們還可以進行后期組裝的裝載區(qū)，舉個例子吧：你想，如果在合成我們的時候摻一點磁性材料，那我們是不是就會具有磁性了？這時候我們就能吸引一些磁性的東西，如果吸引的是上面說過的那種空殼狀的物質(zhì)，那么這所謂的后期組裝裝載區(qū)不就有了嘛(圖2b)[5]。不過說到底，空殼這樣的容器也不是一定需要的，如果藥物本身尺寸較大而且能直接通過化學(xué)鍵等相互作用連接在我們身上，那樣也不失為一種選擇。像科學(xué)家們[6]開發(fā)的一種二硫鍵連接的球型納米光敏藥物就可以這樣。它本質(zhì)上是一種藥物單體的聚合物，進入癌細胞后它會與里面高含量的谷胱甘肽(GSH)反應(yīng)變回單體，一方面消耗了GSH，減弱了癌細胞的抗氧化能力；另一方面，單體能夠在紅外光下將分子氧轉(zhuǎn)化成有殺傷效果的活性氧從而殺死癌細胞。總的來說，這類大尺寸，可以‘以一敵百’又方便連接的藥物就不需要容器，自己就可以成為裝載區(qū)(圖2c)。”

圖2 常見的微納米馬達裝載藥物、靶向腫瘤、藥物釋放和治療腫瘤的機理示意圖

免疫細胞若有所思，說道：“原來兄弟是這樣運送藥物，這么看來對我們的傷害確實比較小。我還有一個疑問，既然兄弟名字帶有馬達，那你具體是怎么運動的呢？”

“好問題！這也正是我接下來想說的。其實我們之所以能夠向癌細胞移動，而非單純隨著血液流動，是因為在這位患者體外，有專門控制我們運動的人。具體的方式就以我們?yōu)槔齺碚f吧，我們本身具有磁性，這樣呢外面的醫(yī)生就可以通過提供變化的磁場來推著我們定向的移動。在這期間，他們會通過事先的標記等方法來監(jiān)控我們的位置，等到達癌細胞的位置再進行下一步操作，類似的方式還有光驅(qū)動、超聲驅(qū)動等(表1)。當然，你可能會說，‘那你們不就僅僅是依靠外界能量來運動的嗎？’其實不是的哦，外界的幫助最重要的作用還是‘導(dǎo)航作用’，單說運動性能，我們有的也可以實現(xiàn)自主運動。比方說，前面提到的，有些同胞能夠依靠反應(yīng)產(chǎn)生的氣泡推著自己前進，因此可以自主運動。當然，我們不止有這一種方法來讓自己移動，還有生物化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)物的濃度梯度驅(qū)動、電子轉(zhuǎn)移過程的梯度驅(qū)動等。”不知不覺，它們已然來到癌細胞附近，自稱“及時雨”的微納米馬達會怎樣來幫助免疫細胞扭轉(zhuǎn)頹勢呢？

表1 用于腫瘤、抗菌治療的微納米馬達的代表實例

3 藥物緩釋挽危命，光熱消殺續(xù)光景

大敵當前，微納米馬達轉(zhuǎn)身對免疫細胞說道：“說的理論這么多，現(xiàn)在終于到了實踐看成效的時候了，等著瞧吧。”說完，它們便向著癌細胞的方向繼續(xù)靠近。早在體外操控、觀測的專業(yè)人員，立即在微納米馬達停留的位置施加一道近紅外光，裝載區(qū)空殼的孔洞逐漸變大，藥物借著內(nèi)外的濃度差自然地脫離內(nèi)腔，向外擴散，作用到附近的癌細胞[12,13]。與普通化療不一樣，藥物的局部濃度并沒有稀釋掉太多，所以它的功效得以發(fā)揮得很好，同時它的釋放區(qū)域也遠小于普通化療，因而錯殺無辜的現(xiàn)象也少得多。癌細胞哪里見過這仗勢，沒一會兒便敗下陣來。奄奄一息的癌細胞再也沒精力躲避，更難以對抗免疫細胞的識別、攻擊。在一旁觀戰(zhàn)已久的免疫細胞立即明白自己的機會終于來了，它們上前開始清理、吞噬癌細胞的殘骸，回收人體需要的物質(zhì)循環(huán)利用。

一番戰(zhàn)斗后，微納米馬達與免疫細胞的組合拳無疑取得了階段性的勝利。當然，冰凍三尺，非一日之寒，僅僅一次的藥物運輸始終是無法徹底消滅癌細胞的。于是，微納米馬達的第二次治療行動開始了。

這次前來的微納米馬達就屬于第一天的小隊所提到的那種裝載區(qū)靠磁性與空殼組裝成的類型，免疫細胞上前迎接這些新戰(zhàn)友，描述著第一次合作的種種場景。不一會兒，它們到達了前線。微納米馬達受控來到癌細胞跟前，不同于上次，只見微納米馬達快速轉(zhuǎn)動了幾下，藥物裝載磁殼便被甩了出去[5,12]，熟悉的近紅外光再次照射過來，磁殼借助紅外光的能量張開它的孔洞，隨著藥物的逐漸釋放，第二次的剿滅與先前一樣正式展開，最后順利收尾。

在免疫細胞與第二天的小隊的交流中，免疫細胞了解到，有的微納米馬達兄弟本身就能去消滅癌細胞，而不需要攜帶藥物。這類兄弟的行動在趕往癌細胞的過程中并沒有什么不同，但是在識別到癌細胞以后，它們能夠靠自身提供的額外動力(比如之前說的氣泡推力)沖進癌細胞內(nèi)，這時候微納米馬達會變成液滴形狀，增大它與癌細胞的接觸面積。而在外等候已久的醫(yī)療人員在觀測到它們變成液滴后就會提供光源，微納米馬達被照射以后就會產(chǎn)生熱量，這些熱量往往就能消滅被“侵入”的癌細胞[2]，如圖3所示。等到癌細胞破碎，它們就能去尋找下一個“入侵”對象，投入持續(xù)的戰(zhàn)斗。還有的微納米馬達能真正與免疫細胞并肩作戰(zhàn)，它們進入人體后會先去找巨噬細胞，巨噬細胞在被他們光滑的表面接觸之后會發(fā)生M1極化[5]，這個形態(tài)下的巨噬細胞可以抑制腫瘤發(fā)展，而后，這些微納米馬達就會被巨噬細胞帶去癌細胞附近，弱酸性的腫瘤微環(huán)境會破壞藥物與微納米馬達之間的靜電作用使得藥物釋放，最后，癌細胞得以被殺死以及吞噬。

圖3 液態(tài)金屬鎵馬達光熱效應(yīng)治療腫瘤的機理示意圖[14]

這樣的并肩作戰(zhàn)不知過了多少次，患者的病情終于好轉(zhuǎn)了起來，他的生命無疑被微納米馬達挽救了。

4 疑難仍然在，前景依舊明

微納米馬達的故事不止如此，他們種類極多，功能上更是八仙過海、各顯神通，但總體上說，它們主要在細微的地方發(fā)光發(fā)熱，從事著各種細致、精準的治療工作。不過，目前的技術(shù)尚未完備，如何延長它們的作用時間、如何實現(xiàn)完全的生物相容性與生物降解性、如何進一步提高治療效果等問題依舊需要解決。雖然這些技術(shù)的發(fā)展依然長路漫漫、任重道遠，但我們?nèi)钥梢韵嘈牛磥砦⒓{米馬達一定會在精準醫(yī)療等領(lǐng)域中發(fā)揮出舉足輕重的作用[15]。