融入文獻實例剖析的有機合成設計課教學實踐

張曉明，張輔民，涂永強

蘭州大學化學化工學院，功能有機分子化學國家重點實驗室，蘭州 730000

有機合成是重要的有機化學分支學科之一，也是合成化學的重要組成部分，在醫藥、材料、能源、化工等領域都有著重要而廣泛的應用[1]。歷經近兩個世紀的發展[2]，該學科雖已趨見成熟，但仍是科學研究活躍的領域之一[3]。“有機合成設計”是一門集基礎性、實踐性和前沿性的課程，在很多高校是為化學專業本科生開設的重要專業指定選修課。這門課程在拓展基礎有機化學知識的同時，培養學生針對目標分子的合成路線設計能力，對未來從事有機化學專業工作或繼續在該專業深入學習的學生有很大幫助。較之于“基礎有機化學”中的內容，本課程所涉及的有機化學反應和目標分子更為廣泛和復雜，可加深學生對有機反應和反應機理的理解，訓練學生綜合運用所學知識對目標分子進行合理切斷的能力。由于該課程的知識廣度和難度，讓學生盡快建立所學知識體系和逆合成分析思維是本課程的教學難點。而通過將文獻實例引入課堂教學可以讓學生進一步熟悉課程知識在前沿研究中的應用，在鞏固教學知識點、引導學生思考的同時，激發學生的學習熱情。

1 文獻內容選擇和教學方法

1.1 文獻內容的選擇

有機合成設計課堂教學的宗旨是幫助和引導學生建立對目標分子的逆合成分析思維。由于對目標分子的合理切斷往往依賴于對有機反應和反應機理的理解，該課程的教學將以學習有機化學反應為基礎，反應的靈活組合運用為核心。因此，在文獻內容選擇方面應盡可能貼近這兩個教學重點，從而達到通過文獻實例剖析，讓學生對所學習的有機反應更熟悉、理解更深刻，或者啟發學生能夠運用課程中所學的知識對文獻中的目標分子進行合理逆合成分析。

由于有機合成的科研文獻所涉及的知識體系較為龐大，很多內容往往超出課程所涉及的知識范圍，因此遴選融入課堂的文獻實例剖析要與課程知識緊密結合，與此同時拓展課程的前沿性。例如：文獻中的目標分子可以通過課程中所學的有機化學反應進行逆合成分析；文獻中的有機化學轉化可以加深學生對所學反應的理解；生動的案例可以讓學生感受到課堂知識與實際科學研究的聯系。

1.2 教學方法

面對有機合成設計課中大量的反應知識，學生會對講述型的課堂教學模式感到枯燥。而課堂中給學生提出具體的問題，往往能夠吸引他們的注意力，在解決問題的思考訓練中加深對有機化學反應的印象。結合筆者多年有機合成設計課堂教學經驗，“問題設置”的教學模式可以更好地讓學生掌握知識點并培養他們解決問題的能力。在融入文獻實例剖析的教學中，我們依然可以采用這種方法。首先，介紹課程章節所涉及的有機反應后將文獻中的目標分子和起始原料展示給學生。隨后，在循序漸進式的提示下，讓他們對這一合成問題進行思考。最后，展示給學生報道的合成路線，并對策略和反應進行講解。歷經學習-思考-學習的教學模塊，學生不僅能夠加強對反應知識的記憶，同時也能夠鍛煉思維，提高興趣。

2 融入文獻實例剖析的教學案例

2.1 教學案例1

筆者所開設的有機合成設計課(所選教材為OrganicSynthesis:TheDisconnectionApproach, by Stuart Warren)在講授完羰基縮合章節后，會為學生介紹1,2-重排反應，包括pinacol重排、semipinacol重排和環氧重排等。為了向學生展示該類反應的特點和應用價值，筆者會結合所在課題組所發展的一些關于2,3-環氧醇的串聯semipinacol重排反應加深學生對該反應的理解(圖1)[4-6]。

圖1 2,3-環氧醇的串聯semipinacol重排反應

由于書中本章節的目標分子案例較少，進一步融入文獻實例剖析能夠讓學生對重排反應的應用加深印象。在此，我們需要選取與基礎有機化學課程和本課程學生所學知識體系緊密相關的文獻作為實例，因此引入了靈芝醇(lingzhiol)全合成的文獻教學。首先，將目標分子展示給大家后，融入課程思政環節，告訴學生該天然產物不僅是由我國學者侯凡凡教授和程永現教授分離和鑒定[7]，對其的精彩全合成工作也是由國內楊震教授和龔建賢教授課題組[8]、秦紅波教授課題組[9-11]和謝平教授課題組[12]先后完成，國外Birman、Maier和Schindler教授小組也有相關全合成研究報道[13-15]。隨后，我們選擇與課程所學知識點相關聯的謝平教授小組的工作作為我們要剖析的合成路線，并展示起始原料，提示該目標分子的逆合成分析需要運用環氧重排反應(圖2)。該文獻中所涉及的有機化學轉化均已在之前的章節講授，如芳環化合物的合成、1,3-和1,5-二羰基化合物的合成、羰基縮合、內酯合成和芐位氧化等。因此，該案例可以讓學生在思考如何運用本章節所學重排反應的同時，復習之前所講授的重點章節內容。之后，我們將給予學生時間進行思考，在此期間根據學生作答情況，循序漸進地給予部分提示。例如，展示關鍵的合成中間體，讓學生回憶簡單目標分子的合成方法，提示應用之前章節的反應，如Robinson環化、Claisen酯縮合、Friedel-Crafts酰基化反應等。少數學生在有限提示下可以完成對目標分子的逆合成分析，而部分學生則可以實現對中間體的路線設計。最后，我們將通過板書講解逆合成分析過程，并向大家展示報道的合成路線。其中，在講到關鍵的環氧重排反應時，會針對反應的選擇性繼續向學生發問，讓學生根據基礎有機化學和本課程所學知識解釋環氧開環的區域選擇性和立體選擇性，借此讓學生深入理解反應機理對選擇性的影響。此例中，環氧開環會形成受芳環共振穩定的三級碳正離子，并引發預期的重排反應。而由于1,2-重排反應的立體專一性，遷移基團立體化學在反應過程中保持不變。

圖2 靈芝醇的全合成文獻實例剖析

2.2 教學案例2

該課程的最后章節，通常會涉及包括雜環和全碳環環系構建策略的講解。在基礎有機化學和本課程之前的章節中，學生對稠環和螺環化合物的合成方法已有較多了解，而對具有橋環結構的目標分子卻接觸較少。因此，為了加深學生對橋環化合物逆合成分析的理解，我們選用了α,β-myrifabral A全合成的文獻教學。同樣，該天然產物是由我國學者郝小江教授課題組分離[16]，而厙學功教授課題組僅以四步化學轉化高效完成了對該天然產物的克級全合成[17]，國外Stoltz教授小組則實現了對該分子的不對稱全合成[18]。首先，我們展示了該目標分子和其中兩個起始原料，并告訴學生合成路線的步數，讓學生根據分子結構特點去進行逆合成分析思考和推測第三個起始原料(圖3)。隨后，我們給予學生循序漸進的提示。例如，應當巧妙地利用官能團轉化逆推關鍵合成中間體，回憶課堂中講授的基礎橋環合成方法，應用Mannich反應和1,3-二羰基化合物的烷基化反應等。其中，對官能團轉化能夠靈活運用的學生可以在課堂提示下完成作答。最后，我們將通過板書講解逆合成分析思路，并展示文獻中的合成路線。在通過此文獻實例總結橋環構建策略的同時，進一步向學生闡述串聯反應的合成應用價值，如合成高效性和步驟經濟性等。

圖3 α,β-Myrifabral A的全合成文獻實例剖析

3 教學效果

有機合成相關文獻以具有特殊性質和功能的分子或活性天然產物為研究目標，將這些與科學研究緊密相關的案例融入課堂教學，可以很好地激發學生對該課程的學習興趣。不同于課本上較為刻板的訓練型例子，學生在接觸到這些目標分子后，會通過對它們潛在功能和用途的學習，感受到合成這些分子的意義。部分學生在利用課程所學知識實現對目標分子逆合成分析后，體會到一種課程學習的成就感。與此同時，在對文獻實例逆合成思考的過程中，大部分學生“絞盡腦汁”將已學過的反應、官能團轉化和合成策略運用起來。這種“檢索式的學習”[19]能夠很好地加深學生對課本知識的印象，幫助他們建立對不同知識點的關聯。很多學生在課后反映，他們之前對逆合成分析中官能團轉化的重要性并不理解，但通過文獻中的案例剖析掌握了通過官能團轉化逆推到關鍵合成中間體，并利用關鍵有機人名反應對其進行合理切斷的思維方法。這些方法對他們解決其他有機合成問題也很有幫助。此外，文獻實例剖析的教學方式也在基礎課堂教學中逐步培養學生的研究型能力，如文獻檢索和文獻閱讀。在上面兩個案例中，我們僅僅在課堂中為學生講述了與本課程知識結合緊密的全合成文獻，而課后則以作業形式鼓勵大家去閱讀其他合成策略，并讓學生組成小組討論相關文獻。由于這些文獻中涉及很多基礎課中未曾講授的知識內容，學生往往需要借助文獻檢索進行學習，在此過程中實現了科研型訓練。

4 結語

“有機合成設計”課程所涵蓋的有機化學反應和合成策略知識較多，通過目標分子案例教學讓學生掌握課程知識體系和培養逆合成分析思維是本課程教學的難點。經過筆者幾年的教學實踐與探索，將與課程知識體系緊密相關的文獻實例剖析融入課堂教學，可以更好地幫助學生熟悉本課程基本知識，訓練學生思維能力。在兼顧基礎性的同時，能夠拓展課堂教學的前沿性，激發學生的學習熱情，從而起到事半功倍的教學效果。

致謝：感謝參與教學本科生積極的課堂討論和互動。