替雷利珠單抗藥物利用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的建立與應(yīng)用

周 煒,蔣俊杰,夏一淼,王利媛,王法財(cái)

0 引言

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Immunological checkpoint inhibitors,ICIs)的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用改變了腫瘤的治療方式[1]。最受關(guān)注的ICIs主要有抗程序性死亡受體1(Programmed death-1,PD-1)藥物和抗程序性死亡受體配體1(Programmed death-ligand 1,PD-L1)藥物等[2-4]。2019年12月,替雷利珠單抗(Tislelizumab)首次通過國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn),用于治療典型霍奇金淋巴瘤患者,之后又獲批多個(gè)適應(yīng)證[5-6]。本文主要基于藥物利用評(píng)價(jià)(Drug use evaluation,DUE)標(biāo)準(zhǔn),結(jié)合藥品說明書、指導(dǎo)原則、臨床指南和專家共識(shí)等參考資料,制定我院替雷利珠單抗的合理應(yīng)用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料 自2019年12月替雷利珠單抗上市以來,已獲批多個(gè)適應(yīng)證。經(jīng)醫(yī)院藥事管理和藥物治療學(xué)委員會(huì)通過,替雷利珠單抗(商品名:百澤安,規(guī)格:10 ml∶100 mg,貯藏方式:避光,2～8 ℃保存,國藥準(zhǔn)字:S20190045,生產(chǎn)企業(yè):廣州百濟(jì)神州生物制藥有限公司)于2020年10月進(jìn)入我院藥品目錄。采用醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS系統(tǒng))及合理用藥系統(tǒng)(PASS系統(tǒng))抽取2021年1月1日至2022年12月31日六安市人民醫(yī)院使用替雷利珠單抗的出院患者。納入標(biāo)準(zhǔn):在醫(yī)院醫(yī)囑信息中共使用至少2個(gè)療程的替雷利珠單抗。

1.2 替雷利珠單抗DUE標(biāo)準(zhǔn)的建立 主要基于替雷利珠單抗藥品說明書,并參考《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2022版)》《2023CSCO免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床應(yīng)用指南》《中國非小細(xì)胞肺癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療專家共識(shí)(2020年版)》《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)的管理專家共識(shí)》、相關(guān)腫瘤診療規(guī)范和國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)。根據(jù)DUE標(biāo)準(zhǔn)的基本要求,初步擬定替雷利珠單抗DUE標(biāo)準(zhǔn),并通過抗腫瘤藥物治療管理組相關(guān)專家討論和修訂,最終確定替雷利珠單抗的DUE標(biāo)準(zhǔn)。確定替雷利珠單抗DUE標(biāo)準(zhǔn)為用藥指征、用藥過程、用藥結(jié)果和用藥監(jiān)護(hù)共4個(gè)一級(jí)指標(biāo)和16個(gè)二級(jí)指標(biāo)。見表1。

表1 替雷利珠單抗DUE標(biāo)準(zhǔn)

1.3 建立替雷利珠單抗醫(yī)囑點(diǎn)評(píng)標(biāo)準(zhǔn) 設(shè)計(jì)點(diǎn)評(píng)表格,主要包括患者姓名、性別、年齡、住院號(hào)、住院科室、入院時(shí)間、住院時(shí)間、出院診斷以及替雷利珠單抗DUE標(biāo)準(zhǔn)所包含的所有內(nèi)容。

1.4 替雷利珠單抗DUE標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用 采用醫(yī)院信息系統(tǒng)抽取使用替雷利珠單抗的用藥醫(yī)囑,同時(shí)獲取患者姓名、性別、年齡和住院號(hào)等信息。再次采用HIS系統(tǒng)查閱患者實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查、用藥醫(yī)囑和病案信息等。根據(jù)患者以上的所有信息,采用替雷利珠單抗DUE標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行用藥合理性評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 抽取2021年1月1日至2022年12月31日使用替雷利珠單抗的病例704例,排除147例僅使用1個(gè)療程的病例,至少使用2個(gè)療程的病例共557例(有3例患者用藥8個(gè)療程,年齡23～94歲),557例均有檢查信息和完整的病案記錄,全部納入本次研究。男性455例(占81.69%),女性102例(占18.31%)。使用2個(gè)療程的例數(shù)最多,占23.70%,其次為3個(gè)療程(占22.08%)。呼吸科患者最多(占44.88%)。因肺癌使用替雷利珠單抗的次數(shù)最多(占70.74%),其次為肝癌患者(占22.98%)。見表2。

表2 患者基本分布情況

2.2 使用替雷利珠單抗合理性評(píng)價(jià)結(jié)果 臨床合理用藥直接關(guān)系到用藥的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性。本研究基于替雷利珠單抗DUE標(biāo)準(zhǔn),由抗腫瘤藥物治療管理組相關(guān)專家和臨床藥學(xué)專家審核替雷利珠單抗使用的合理性,并對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。合理率為100%的項(xiàng)目有禁忌證、基線要求、給藥方式、溶媒配制、配伍、適用年齡、患者肝腎損傷情況和器官移植情況。用藥指征不適宜15例,不合理率為2.69%。預(yù)防性使用激素68例,不合理率為12.21%。不良反應(yīng)累及系統(tǒng)和器官及主要臨床表現(xiàn)見表3。臨床不合理用藥分布情況見表4。

表3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

表4 臨床不合理用藥分布情況[例(%)]

3 討論

由于ICIs的藥理機(jī)制基本一致,不具有靶向性,因此有多個(gè)適應(yīng)證。在臨床應(yīng)用中,可能出現(xiàn)超適應(yīng)證用藥情況,導(dǎo)致療效降低、增加用藥風(fēng)險(xiǎn)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。ICIs引起的藥品不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間中位數(shù)約為8周[7-9],因此,對(duì)于僅使用1次替雷利珠單抗者,無法準(zhǔn)確判斷不良反應(yīng)發(fā)生情況,甚至無法觀察用藥的結(jié)果。本研究納入至少有2次使用替雷利珠單抗醫(yī)囑的病例。

3.1 用藥指征合理性分析 本研究中,用藥指征不適宜15例。其中,有12例肝惡性腫瘤患者使用替雷利珠單抗不適宜。根據(jù)替雷利珠單抗藥品說明書和《2023CSCO免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床應(yīng)用指南》,使用替雷利珠單抗時(shí),患者應(yīng)至少接受過1種全身肝細(xì)胞癌(HCC)治療。本研究中,有12例使用替雷利珠單抗之前,并未進(jìn)行全身性肝細(xì)胞癌治療。有3例使用替雷利珠單抗治療腎癌,在藥品說明書及指南中并未提及其可以用于腎癌。

《原發(fā)性肝癌診療指南(2022年版)》[10]指出,替雷利珠單抗作為二線抗肝細(xì)胞癌證據(jù)等級(jí)3級(jí),B類推薦。《肝細(xì)胞癌免疫治療中國專家共識(shí)(2021版)》中,替雷利珠單抗作為二線免疫治療方案證據(jù)等級(jí)Ⅱb,A類推薦[11]。一項(xiàng)全球、多中心的Ⅱ期研究(RATIONALE208)結(jié)果顯示,替雷利珠單抗用于接受過一線全身治療患者的客觀緩解率(ORR)為13.8%[12]。替雷利珠單抗并不作為肝細(xì)胞癌的一線用藥。研究表明,替雷利珠單抗用于治療腎癌具有較好的療效和安全性,但是由于病例數(shù)較少,并不具有較高的指導(dǎo)價(jià)值[13-14]。替雷利珠單抗說明書中并未提及其可用于治療腎癌,本文中,有3例使用替雷利珠單抗治療腎癌,屬于超說明書用藥。近年來,隨著新型ICIs研發(fā)投入增加,新的ICIs上市速度加快,一些具有高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的ICIs用法未能及時(shí)在藥品說明書中得到修訂,限制了臨床治療的發(fā)展。廣東省藥學(xué)會(huì)發(fā)布的《超藥品說明書用藥目錄(2022年版)》和《山東省超藥品說明書用藥專家共識(shí)(2021年版)》[15]均未表明替雷利珠單抗可以用于腎癌的免疫治療。本次合理用藥評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn),3次替雷利珠單抗用于腎癌的治療屬于超說明書用藥,且屬于不合理用藥。

3.2 用藥過程合理性分析 本研究中,有8例使用替雷利珠單抗100 mg,每3周1次。替雷利珠單抗藥品說明書推薦劑量為200 mg/次,每3周1次,輕中度肝腎功能不全時(shí)無需調(diào)整劑量。此8例病例未出現(xiàn)嚴(yán)重的肝腎功能不全。ICIs的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)特性與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性和小分子抗腫瘤藥物不同。因此,不能完全使用傳統(tǒng)的藥動(dòng)學(xué)模型來確定ICIs的最佳劑量。ICIs最初根據(jù)體重給藥,隨著人群藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的積累,研究顯示,固定劑量的給藥方案可以改善ICIs治療效果[16-17]。只有患者療效得到保證的情況下,才能更改用藥方案。替雷利珠單抗說明書和《2023CSCO免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床應(yīng)用指南》均未提到根據(jù)體重調(diào)整劑量,而是使用固定劑量。因此,此8例使用替雷利珠單抗100 mg (每3周1次)的醫(yī)囑判定為不合理。

另外,有3例為替雷利珠單抗與鉑類藥物同日輸注,并未在鉑類藥物輸注前用藥。在使用ICIs前使用鉑類藥物,可能會(huì)抑制ICIs藥物的藥效。一項(xiàng)關(guān)于PD-1/L1和MAPK靶向治療用藥先后順序的研究表明,PD-1/L1抑制劑先于MAPK抑制劑用藥,可能會(huì)克服先天和后天的抗性[18]。通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞的促炎癥極化和巨噬細(xì)胞的克隆性擴(kuò)展,使反應(yīng)的持久性得到提高,進(jìn)而提高用藥的有效性。唐浩淳等[19]研究ICIs與化療用藥順序?qū)γ庖呦嚓P(guān)不良反應(yīng)的影響,結(jié)果表明,先使用ICIs后行化療治療的患者,其免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)(Immune-related adverse events,irAEs)發(fā)生率(44.0%)遠(yuǎn)低于先行化療后使用ICIs的患者(64.0%)。丘九望等[20]關(guān)于ICIs與化療使用先后順序的研究表明,先使用ICIs激發(fā)人體的免疫系統(tǒng)以達(dá)到更好的效果,同樣可減少藥品不良反應(yīng)。因此,這3例在使用鉑類藥物之后應(yīng)用替雷利珠單抗,屬于不合理用藥。

在用藥過程中發(fā)現(xiàn)預(yù)防性使用激素不合理的例數(shù)最多,共68例,不合理率為12.21%。ICIs影響機(jī)體的免疫系統(tǒng),在使用過程中可影響所有的器官和系統(tǒng)[21]。常見的不良反應(yīng)有疲勞、瘙癢、皮疹和腹瀉等,也可能會(huì)出現(xiàn)肺炎、肝炎和神經(jīng)毒性等嚴(yán)重的irAEs[22]。研究表明,ICIs的發(fā)生率在20%左右[23-24]。有臨床醫(yī)生在臨床治療過程中因擔(dān)心出現(xiàn)irAEs而預(yù)防性使用糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素通過多種作用影響免疫細(xì)胞的凋亡、分化、細(xì)胞因子的釋放和克隆擴(kuò)增,從而影響T細(xì)胞的活化和降低免疫調(diào)節(jié)作用[25]。研究表明,預(yù)防性使用糖皮質(zhì)激素可降低ICIs治療非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)的療效[26-27]。替雷利珠單抗藥品說明書中明確表示不能預(yù)防性使用糖皮質(zhì)激素,可以在使用替雷利珠單抗后使用糖皮質(zhì)激素治療irAEs。因此,68例預(yù)防性使用糖皮質(zhì)激素屬于不合理用藥。

3.3 用藥監(jiān)護(hù)情況分析 在用藥監(jiān)護(hù)過程中,患者年齡、肝損傷、腎損傷和器官移植情況全部符合用藥條件。然而,藥品不良反應(yīng)發(fā)生率較高(26.57%),主要表現(xiàn)為皮膚及其附件系統(tǒng)損害、內(nèi)分泌系統(tǒng)損害和消化系統(tǒng)損害等。Shen等[28]一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期研究(RATIONALE-302)顯示,替雷利珠單抗引起的irAEs發(fā)生率約為73.3%。Lu等[29]一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期研究(RATIONALE-304)顯示,替雷利珠單抗引起的3級(jí)及以上irAEs發(fā)生率高于20%。另外,有研究表明,ICIs的irAEs總體發(fā)生率約為50%,甚至更高[8-9]。本研究中的irAEs發(fā)生率低,可能與藥物本身性質(zhì)、數(shù)據(jù)量較少以及實(shí)際發(fā)生irAEs但病程中并未詳細(xì)記錄有關(guān)。本研究中,患者irAEs經(jīng)停藥與積極對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)。需要警惕ICIs可引起嚴(yán)重的irAEs,其中結(jié)腸炎、肺炎、肝炎和神經(jīng)毒性可能導(dǎo)致死亡,有研究表明,ICIs致死亡的發(fā)生率約為0.6%[30]。因此,在使用ICIs期間,需要密切監(jiān)測(cè)患者可能發(fā)生的irAEs。

3.4 用藥效果情況分析 使用替雷利珠單抗的臨床療效主要是根據(jù)患者的臨床癥狀是否好轉(zhuǎn)及影像學(xué)顯示腫瘤體積是否縮小和保持不變進(jìn)行判斷。張敬寶等[31]考察替雷利珠單抗聯(lián)合吉西他濱+順鉑 (GP)化療方案治療晚期NSCLC的療效及其對(duì)免疫功能的影響,其ORR為54.67%。另外,一項(xiàng)關(guān)于替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的腫瘤緩解特征研究顯示,其ORR為57.4%[32]。上述研究結(jié)果與本研究結(jié)果基本一致,表明替雷利珠單抗具有較好的抗腫瘤作用。

綜上所述,建立藥物利用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),可幫助臨床醫(yī)生準(zhǔn)確、快速掌握如何正確合理地使用ICIs。基于藥品說明書、《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2022版)》、《2023CSCO免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床應(yīng)用指南》等權(quán)威性資料,結(jié)合我院臨床數(shù)據(jù)制定的替雷利珠單抗藥物利用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),可促進(jìn)臨床合理用藥,提高替雷利珠單抗的使用效果,減少藥品不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。