艾曲泊帕致兒童不良反應文獻分析

王 南,王志法,王曉玲,吳潤暉,成曉玲*

0 引言

艾曲泊帕(Eltrombopag)作為非肽類、小分子血小板生成素受體激動劑(Thrombopoietin receptor agonists,TPO-RAs),被美國食品藥品監督管理局(FDA)批準用于1歲及以上兒童和成人慢性免疫性血小板減少癥(Immune thrombocytopenia,ITP)、慢性丙型肝炎相關性血小板減少癥(Chronic hepatitis C-associated thrombocytopenia)和成人重度再生障礙性貧血(Severe aplastic anemia,SAA)的治療。艾曲泊帕于2023年3月獲得中國國家藥品監督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)批準,用于既往對免疫抑制治療 (Immunosuppressive therapy,IST)緩解不充分的SAA患者,這是艾曲泊帕繼2022年5月被NMPA批準用于6～11歲兒童ITP之后的又一適應證。隨著艾曲泊帕在臨床的廣泛應用,與之相關的不良反應報道也逐漸增多,尤其是在兒童患者中。因此,本文對國內外兒童群體中使用艾曲泊帕所致的不良反應(Adverse drug reaction,ADR)進行統計分析,探討艾曲泊帕相關ADR在兒童患者中的發生特點和一般規律,以期為兒童患者安全合理應用艾曲泊帕提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 以中文關鍵詞“艾曲泊帕/艾曲波帕”“不良反應”“兒童”和英文關鍵詞“eltrombopag”“adverse reactions”“child”在知網、萬方、維普、PubMed等數據庫檢索,檢索時間為建庫至2023年5月。納入標準:①患者年齡<18歲;②患者在研究期間使用艾曲泊帕單藥治療;③病例基本信息明確;④艾曲泊帕用藥目的、劑量和療程明確。排除標準:①重復報道的案例文獻;②綜述、Meta分析等二次文獻;③描述不詳盡的文獻。按照納排標準,最終納入艾曲泊帕致兒童不良反應文獻22篇,其中中文文獻7篇,英文文獻15篇,共計納入患者800例。

1.2 數據統計方法 對入選文獻逐篇閱讀,提取文獻詳細信息、患者基本情況、不良反應和轉歸情況等信息,使用Microsoft Ecxel歸納整理和統計分析。根據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》判斷藥品不良反應關聯性。

2 結果

2.1 納入文獻基本信息 共納入文獻22篇,應用艾曲泊帕治療的患兒800例,783例報告了性別,其中女性354例,男性429例。患兒年齡0.58～18歲,原患疾病為ITP、SAA、造血干細胞移植(Hematopoietic stem-cell transplant,HSCT)后血小板減少癥等,艾曲泊帕使用劑量和療程如表1所示。

表1 納入文獻基本信息

2.2 原患疾病分布 在800例患者中,原患疾病為ITP的患者共667例,占83.38%。其中,原文獻中明確ITP類型的患者共473例(70.91%):慢性ITP(Chronic ITP,cITP)415例(62.22%),持續性ITP(Persistent ITP,pITP)53例 (7.95%),新診斷ITP(Newly diagnosed ITP,nITP)5例(0.75%)。因HSCT后血小板減少癥患者共100例,占12.50%。原患疾病為SAA的患者共30例,占3.75%。其他疾病3例,占0.38%,包括骨髓-胰腺綜合征(Pearson syndrome)、迪格奧爾格綜合征(DiGeorge syndrome)、濕疹-血小板減少-免疫缺陷綜合征(Wiskott-Aldrich syndrome,WAS),如表2所示。

表2 原患疾病分布

2.3 ADR累及器官/系統及臨床表現 800例患兒中,共發生ADR 246例,涉及多個器官和系統,包括消化系統、血液系統、呼吸系統、神經系統、皮膚及黏膜系統、泌尿系統、循環系統、骨骼系統和眼部。其中,消化系統不良反應發生率最高,共120例(48.78%),主要涉及轉氨酶升高40例、膽紅素升高37例、堿性磷酸酶升高16例、腹痛13例、惡心11例、嘔吐2例、自身免疫性胰腺炎1例。其次是血液系統,共發生不良反應69例(28.05%),臨床表現包括鐵缺乏29例、血小板升高26例、骨髓纖維化7例、出血6例和貧血1例,其他不良反應發生情況見表3。

表3 ADR累及系統/器官及臨床表現

2.4 艾曲泊帕在不同疾病中的應用與ADR發生情況 667例ITP患兒的中位劑量的范圍為12.5～75 mg/d,中位治療持續時間的范圍為3～33.6個月,共發生ADR 208例,以轉氨酶升高、鐵缺乏、血小板增多、胃腸道不適等ADR為主。HSCT后血小板減少的100例患兒中,中位劑量的范圍為50～150 mg/d,中位治療持續時間的范圍為0.8～2.4個月,共發生ADR 16例,以轉氨酶和膽紅素升高為主。在30例SAA患兒中,中位劑量的范圍為25～75 mg/d,中位治療持續時間的范圍為3～15個月,共發生ADR 20例,以轉氨酶升高和膽紅素升高為主。余下的3例患兒中發生2例ADR,分別是白內障進展和血栓事件,見表4。

表4 不同疾病中艾曲泊帕的使用情況以及ADR發生情況

在246例ADR中,CTCAE 3～4級ADR共發生4例,其中3級2例,4級2例,均發生在原患疾病為HSCT后血小板減少癥患者中。其中2例3級ADR是在同一例患者中出現膽紅素和轉氨酶升高,但當患者急性移植物抗宿主病(Acute graft-versus-host disease,aGVHD)治療藥物由環孢素調整為他克莫司后,患兒肝功能好轉。2例4級ADR是轉氨酶升高,發生時的用藥劑量均為150 mg/d。其中1例患兒停止艾曲泊帕治療后轉氨酶降至正常范圍,重啟治療后轉氨酶再度升高,后換用羅普司亭繼續治療;另1例患者的轉氨酶升高發生在患者多器官衰竭死亡前,經諾氏(Naranjo′s)評估量表[23]評分為3分,該患者的轉氨酶升高情況屬于“有可能是不良反應”。

2.5 治療與轉歸 246例ADR中,原文獻中有明確提到不良反應處置與轉歸描述的共112例,其中46例(41.07%)經對癥處理后好轉/恢復,33例(29.46%)停藥后好轉/恢復,14例(12.50%)調整劑量后好轉/恢復,9例(8.04%)經多種手段干預后好轉/恢復,自行恢復7例(6.25%),3例(2.68%)經處理后ADR未緩解,如表5所示。

表5 ADR處置與轉歸

2.6 關聯性評價 按照《藥品不良反應報告和監測管理辦法》判斷藥品不良反應關聯性。納入使用艾曲泊帕患兒800例,不良反應報告共246例。根據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》,肯定相關1例(0.41%),很可能相關192例(78.05%),可能相關52例(21.14%),可疑1例(0.41%)。其中,1例HSCT后血小板減少癥的患兒在艾曲泊帕治療過程中出現轉氨酶升高,停用一段時間后轉氨酶恢復至正常水平,重啟艾曲泊帕治療,轉氨酶再次升高,后換用羅普司亭治療,判定為肯定。1例SAA患兒在使用艾曲泊帕后出現骨梗死,可能是由于患兒在治療前使用類固醇引起的,且目前國內外相關研究中暫未有艾曲泊帕致骨梗死的不良反應研究報告,判定為可疑。

3 討論

3.1 患兒基線特征與超說明書用藥 艾曲泊帕目前獲批的兒童適應證僅有FDA批準的1歲及以上cITP患者的治療,以及NMPA批準的6歲及以上cITP患者的治療。但艾曲泊帕在兒童患者中的超說明書用藥現象普遍存在,主要涉及患兒年齡與適應證兩個方面。在服藥年齡上,800例患兒中,用藥年齡最小為0.58歲,有2篇文獻涉及<1歲的患兒,原患疾病分別為ITP和HSCT后血小板減少癥[3,10]。在用藥適應證上,800例患兒中原患疾病主要是cITP,其中不乏一些pITP與nITP的患兒,此外,還涉及SAA、HSCT后血小板減少癥以及其他血液系統疾病。

3.2 艾曲泊帕在兒童群體中ADR發生特點 艾曲泊帕在兒童患者中整體耐受性良好,ADR主要集中在CTCAE 1～2級,經減量、停藥、對癥處理后,97.32%的ADR獲得緩解。246例ADR主要累及消化系統和血液系統,占ADR總數的76.83%,主要臨床表現為轉氨酶、膽紅素和堿性磷酸酶升高,以及鐵缺乏和血小板升高(血小板計數>400×109/L)。

FDA建議在使用艾曲泊帕治療前和治療期間應監測肝功能,其原因可能與艾曲泊帕分子結構中含有致肝毒性的聯苯結構有關,對于肝功能正常的患兒,在治療期間ALT≥3倍參考值上限(Upper limit of normal value,ULN )時應停止治療[24]。艾曲泊帕主要在肝臟經細胞色素P450酶(CYP)1A2、CYP2C8氧化代謝,尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶(UGT)1A1、UGT1A3葡萄糖醛酸化代謝,主要以原型和代謝產物的形式通過糞便排泄[25-26]。艾曲泊帕可抑制UGT1A1和有機陰離子轉運多肽(OATP)1B1,導致高間接膽紅素血癥。一般情況下,若膽紅素水平升高,應進行膽紅素分類檢測,3～5 d內復查并評估肝功能[24]。堿性磷酸酶(Alkaline phosphatase,ALP)作為一種非特異性肝酶,在兒童的生長發育過程中可能生理性增加,大多數患兒ALP升高后自發下降,沒有ALP升高致顯著臨床癥狀的報告[3]。

由于其結構特性,艾曲泊帕易與金屬離子結合,尤其是與鐵離子的螯合作用,可導致患者出現鐵缺乏[27-28]。因此,艾曲泊帕需要嚴格空腹服用,以避免與食物結合導致藥物失效,同時,對有貧血癥狀的患兒,需定期監測鐵蛋白水平,加強患兒日常飲食中鐵元素的攝入,必要時可治療性補充鐵劑。另外,有研究表明,艾曲泊帕的鐵螯合作用在急性髓系白血病[29]、肝細胞癌[30]、骨髓增生異常綜合征[31]、再生障礙性貧血[32]等疾病治療中發揮作用,這也有望作為艾曲泊帕適應證擴展的依據。對于服用艾曲泊帕而導致血小板升高的患兒,臨床通常予以停藥處理。沒有因血小板增多導致的不良反應(如血栓形成)等文獻報告,大多患兒在停藥后一段時間內血小板降至正常范圍。有研究顯示,擁有東亞血統的患者艾曲泊帕的血漿暴露率比歐美患者高43%[33],提示在東亞患者中應使用較低的起始劑量,并在治療期間保持每周至少一次的血小板計數監測頻率,根據患者血小板的水平及時調整用藥劑量。

3.3 艾曲泊帕在不同疾病中ADR發生特點 艾曲泊帕在ITP、SAA、HSCT后血小板減少癥中的用藥劑量、療程不同,與之相關的ADR發生情況也有所不同。在用藥劑量上,ITP

3.4 艾曲泊帕在兒童與成人群體中ADR發生的異同 艾曲泊帕說明書中提示,在用藥過程中需要重點關注肝膽功能實驗室檢查異常、血栓栓塞、骨髓纖維化、白內障等ADR。倪倍倍等[35]和曹珊珊等[36]對成人使用艾曲泊帕和TPO-RAs導致的不良反應進行統計分析,結果與本研究不同,顯示艾曲泊帕在成人患者中的主要ADR是血栓栓塞。這可能與成人患者常含有血栓栓塞相關因素,包括遺傳性因素(因子V Leiden突變,缺乏C蛋白、S蛋白、抗凝血酶等)和獲得性因素(ATIII缺乏、抗磷脂綜合征、長期制動、惡性腫瘤、避孕和激素替代療法、手術/外傷、肥胖等)有關[37-38]。在本研究中,血栓栓塞事件共發生5例,這5例患者均存在上述一種或多種血栓栓塞相關因素。盡管兒童相較于成人患者,具有低齡狀態、用藥劑量小等特點,但對于有血栓栓塞風險的患兒,在開始艾曲泊帕治療之前,應該權衡藥物治療的獲益與風險,治療期間應根據指南要求密切監測血小板計數,必要時考慮減少艾曲泊帕劑量或停止治療。

在本研究中,艾曲泊帕應用于兒童患者所致ADR情況基本涵蓋藥品說明書對于安全性的描述,但與成人相比,具有一定的兒童特色。兒童患者最常見的ADR為轉氨酶升高、鐵缺乏、腹部不適、血小板增多癥等,總體耐受情況良好。因此,在兒童用藥過程中,對發生率較高的ADR進行有針對性的監測與預防,是提高患兒用藥依從性及臨床治療有效率的有效方法。

綜上所述,兒童患者使用艾曲泊帕致ADR可涉及全身多個系統,主要以消化系統和血液系統為主,絕大多數ADR發生輕微,經減停藥或對癥處理后可恢復。由于艾曲泊帕在臨床上超說明書用藥廣泛,在ITP、SAA和HSCT后血小板減少癥3種疾病中,ADR發生情況有所差異,其主要原因與艾曲泊帕的用藥劑量與用藥療程有關。因此,在臨床治療過程中,應嚴格掌握適應證,密切監測肝功能、血小板等情況,個體化調整用藥劑量,對發現的ADR及時干預處理,提高艾曲泊帕在兒童群體中的用藥安全性。