基于FAERS數據庫的丙酚替諾福韋和富馬酸替諾福韋二吡呋酯不良事件信號挖掘與分析

李姜楠,王 宇,寧 紅,田雅蘭

0 引言

目前,乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)在全球引發的公共衛生問題仍廣泛存在,是肝臟腫瘤(Hepatocellular carcinoma,HCC)發展的重要危險因素[1]。世界衛生組織(WHO)估計每年新增HBV感染人數約150萬,約82萬人死于HBV感染并發癥HCC或肝硬化[2-3]。目前,核苷(酸)類藥物(NAs)是乙型肝炎抗病毒藥物治療的首要選擇[4],其中,富馬酸替諾福韋二吡呋酯(Tenofovir disoproxil fumarate,TDF)和丙酚替諾福韋(Tenofovir alafenamide fumarate,TAF)具有較強的抗病毒活性和較低的耐藥率。《世界衛生組織(WHO)慢性乙型肝炎感染預防、關護和治療指南》[5]、《中國慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[6]、《美國肝病學會(AASLD)關于乙型肝炎指南》[7]均將上述兩藥列為抗HBV首選用藥。TDF最早由Gilead Sciences(吉利德)公司研制,于2012年1月在美國獲批上市,因其較好的抗病毒活性,在HBV的治療中獲得廣泛應用[8]。TAF由Gilead Sciences公司于2016年推出,血漿穩定性較高,肝臟及淋巴細胞靶向性較強,有效降低給藥后替諾福韋(Tenofovir,TFV)在全血中的平均暴露量,具有病毒抑制率高、病毒耐藥率低、安全性好等特點。近年來,其臨床使用率逐漸增加[9]。本研究應用數據挖掘技術對真實世界數據進行分析,研究兩藥不良事件特點,對其上市后的安全性進行初步評價,為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 收集美國食品和藥品監督管理局不良事件上報系統(FDA adverse event reporting system,FAERS)2017年第1季度至2022年第4季度共24個季度的數據。

1.2 數據處理 數據提取后剔除重復報告,篩選出藥物名稱為“tenofovir disoproxil fumarate”“VIREAD”“tenofovir alafenamide fumarate”“VEMLIDY”且為“首要懷疑(Primary suspect drug,PS)”的藥物報告,并提取報告中患者年齡、性別、上報人職業、上報國家等信息。

1.3 信號挖掘方法 比例失衡法是藥品不良事件信號挖掘主要方法之一,包括報告比值比法(Reporting odds ratio,ROR)與比例報告比值比法(Proportional reporting ratio,PRR)[10],本方法以比例失衡法四格表(表1)為基礎。ROR法和PRR法具有計算簡單、能估計相對危險度、計算結果一致性好等特點,但這兩種方法的靈敏度較高,容易出現假陽性信號[11]。同時采用ROR與PRR兩種方法可減少由于對照組的選擇所帶來的偏倚[12],因此,本研究同時采用這兩種計算方法。兩種方法的公式及閾值見表2[13]。

表1 比例失衡四格表

表2 ROR法及PRR法公式及閾值

1.4 信號分類方法 監管活動醫學詞典(Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA)由系統器官分類(System organ class,SOC)、高位組語、高位語、首選語、低位語5個層級構成,基本單位是首選術語PT(Preferred term,PT),用于對醫療事件進行劃分和檢索。本研究采用系統器官分類對挖掘出的藥品不良事件進行整理。

2 結果

2.1 ADE上報情況 提取2017年第1季度至2022年第4季度藥品不良事件(Adverse drug event,ADE)共27 770 559份報告,其中以TDF為首要懷疑藥物的ADE報告175 960份,TAF為首要懷疑藥物的ADE報告2 936份,具體見表3。

表3 TAF和TDF不良事件報告基本信息[例(%)]

2.2 ADE信號及說明書未收錄的信號 將挖掘TAF、TDF的ADE信號按照報告信號響應強度值(PRR、ROR值)進行降序排列,獲得報告信號響應強度值排名前25的ADE信號,見表4。對說明書未收錄的TAF、TDF的較典型ADE信號,采用GraphPad Prism9.5.1繪制ROR值及其95%CI分布森林圖,見圖1。

圖1 兩藥說明書未收錄信號分布森林圖

表4 TAF和TDF ADE信號強度前25位

2.3 TAF、TDF ADE信號主要SOC及重點系統可視圖對比情況 采用MedDRA對兩藥不良事件信號進行主器官系統分類,其中,TDF關聯12個主SOC,TAF關聯15個主SOC,具體ADE信號主SOC占比情況見圖2。對TDF和TAF的重點系統之間進行可視化對比,納入標準:存在兩藥共同SOC分類,PT種類>3,PT總數>20。研究將兩藥符合納入標準的SOC納入ROR法中,計算得到兩藥重合系統各自ROR及95%CI,其中可視化對比兩藥在重點系統之間的差異,結果見圖3。

圖2 TAF和TDF的ADE報告對應系統器官分類

3 討論

3.1 兩藥各主系統間不良事件對比 腎臟系統ADE為TDF說明書中較常見的ADE,其中較嚴重的ADE為腎臟損傷、腎衰竭、終末期腎病等。本研究檢測出TDF和TAF的腎臟系統ADE,但TDF在腎臟系統ADE數量占比(28.95%vs.4.94%)及SOC信號強度均高于TAF。TDF和TAF屬于NAs類藥物(由戊糖、堿基和磷酸構成),分子量較大,其在腎臟濾過速度較核苷類藥物慢,容易在腎小管蓄積,具有一定腎臟毒性[14]。TAF的腎臟風險較TDF大幅降低,原因可能是TAF結構上增加酰胺鍵,降低了其降解物質在血漿中的濃度,增加肝臟靶向性,從而顯著減少經由循環進入腎小管的藥物含量[15]。盡管有研究顯示,TAF的腎臟風險較TDF大幅下降,但在CrCl低于60 ml/min的患者中,其降解產物TFV的暴露風險明顯增加[16-17]。同時,TAF藥品說明書中提及,肌酐清除率(Creatinine Clearance,CrCl)≥15 ml/min但<30 ml/min的患者以及 CrCl<15 ml/min且正在接受血液透析的患者中,正常劑量富馬酸丙酚替諾福韋片的藥代學和藥效學數據有限,結合本研究中兩藥均有腎臟系統ADE檢出,提示對于重度腎功能不全患者,可能需要調整TAF劑量,且患者在使用TDF和TAF前后需密切監測腎功能,一旦出現問題,應及時停藥并對癥處理。

骨骼系統疾病是TDF上報數量最多、信號強度最強的ADE,其中較嚴重的為各種類型骨折、骨梗死、骨骼畸形等,可能對患者機體產生較為嚴重的不良影響,提示臨床使用TDF時,需對患者做好用藥交代,并密切監測骨骼相關檢查指標。目前,TDF和TAF導致骨骼系統損傷的相關文獻較少,其主要機制可能為腎小管損害繼發的低磷血癥引起骨骼形成減少和骨質破壞[18]。此外,兩藥均有血磷異常相關ADE檢出。從圖3可見,TAF在各類肌肉骨骼及結締組織疾病的信號強度低于TDF,這與兩藥在腎臟損傷方面的風險相對應,與Fabbriciani等[19]研究結果一致,即TAF在骨骼和腎臟系統方面有較好的安全性,提示TDF患者在長期服藥期間需要定期檢測血磷水平和骨密度,對于本身存在骨骼系統疾病的患者,可優先選擇對骨骼損傷風險更低的TAF。

兩藥的各類檢查ADE中,有乙肝DNA陽性或乙肝DNA載量增加檢出,其原因可能是NAs抗病毒作用機制是競爭性抑制HBV DNA復制,但無法有效抑制環狀DNA分子(Covalently closed circular DNA,ccc DNA),或者由于HBV病毒出現耐藥等因素影響[20],單一應用NAs抗病毒可能無法使全部患者達到病毒學應答,隨著原發疾病進展或停藥治療后可能出現乙型肝炎急性惡化[21-22]。因此,HBV感染患者在服藥過程中應當密切監測肝功能,在單一藥物作用下治療效果不佳的患者可考慮調整用藥方案。

3.2 與藥品說明書對比 兩藥中英文藥品說明書中提及的不良反應與本研究檢測獲得的TAF和TDF的ADE信號基本一致,其中大部分安全信號與說明書不良反應相同,其與藥物的藥理毒性作用相關,體現了本次研究的可信度。TDF現有說明書未涉及內分泌系統疾病、各類神經系統疾病、新陳代謝和營養失調、精神病類、胃腸系統疾病等5個大系統分類。TAF現有說明書未涉及精神病類、生殖系統和乳腺疾病、新陳代謝和營養失調相關問題和良性、惡性及性質不明的腫瘤(包括囊狀和息肉狀)等5個大系統分類。上述藥品說明書未涉及的系統器官安全信號提示臨床觀察到此類ADE時需警惕其與藥品的相關性,對相關信號要及早發現,及時處理。同時,TDF說明書中皮膚及皮下組織類疾病和胃腸道疾病屬于較為常見的不良反應,但本次研究未檢測到相關安全信號,提示此類ADE還需更多的臨床觀察,并及時上報。從上述結果可見,兩藥現有的中英文說明書中涉及兩藥不良反應均不全面,故在臨床用藥過程中需密切關注可能的不良反應。

3.3 藥品說明書未涉及的ADE信號分析 將本研究檢測到的TDF和TAF相關ADE信號與兩藥說明書中提及的不良反應進行對比,獲得TDF新的ADE信號41個,其中較為典型的有牙齒斷裂、椎間孔狹窄、焦慮、甲狀旁腺功能亢進、黏液水腫性苔蘚;TAF新的ADE信號31個,包括乏力、橫紋肌溶解、腦梗死、蛛網膜下腔出血、癡呆等,見圖1。通過ROR法檢測到信號強度較強的ADE信號,如TDF引發的牙齒脫落、椎間孔狹窄、快感缺失等,目前已有Jianfei等[23]觀察到TDF致牙齒脫落1例;TAF引發的橫紋肌溶解、腦梗死、蛛網膜下腔出血等,臨床實際用藥應密切關注上述相關癥狀。兩藥部分新的ADE信號與說明書中不良反應存在相關性,如TDF的椎間孔狹窄、牙齒斷裂可能與藥物相關骨質受損有關;另外,疾病自身進展也可能影響患者臨床癥狀變化,導致錯誤上報藥品不良事件,如TAF使用過程中出現的肝硬化、肝細胞癌等。

4 結論

研究顯示,TDF的ADE發生較為集中,前4個SOC占比86.64%,提示TDF的ADE出現較為集中,臨床可重點關注相關系統不良事件。TAF涉及的主要SOC為各類檢查、各類神經系統疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應,前4個SOC系統占比55.05%,除了兩藥共有的SOC有信號外,在肝膽系統疾病、生殖系統和乳腺疾病、感染侵擾及良性、惡性和未特指的腫瘤也有ADE信號發現。提示TAF的ADE累及系統更廣,盡管其他部位的信號強度不高,實際應用也不能忽視其重要性,因為隨著時間推移,對信號強度的持續記錄觀察及ADE事件數量的積累,可能會發生藥品不良反應事件顯示為強烈信號的情況[24],臨床使用中應注意偶見或罕見的ADE。研究顯示,TAF克服了TDF部分缺點,在腎臟系統、骨骼系統顯示出較好的安全性,且有研究表明,TAF和TDF在療效方面作用相當[25],使用TAF進行抗HBV治療,能夠使更多的慢性乙型肝炎患者從抗病毒治療中獲益。

臨床病例對照、隊列研究等因受限于患者自身、研究方法或倫理等原因,導致研究樣本量少,難以獲取藥品完整的安全性信息[25]。藥品不良事件自發上報系統是對藥品上市后臨床用藥的安全監測,可充分了解各藥品不良事件[26]。本研究通過對FAERS數據庫進行信號挖掘,獲得了TAF、TDF藥品不良事件在各個器官的分布,探索性地對比分析并評價兩藥SOC不良事件的差異,為臨床合理選用兩藥提供了依據。本研究未考慮疾病本身及聯合用藥對安全信號的影響,FAERS中藥品不良事件上報質量及信息完整性也會對研究結果產生影響。因此,藥物與不良事件之間是否存在生物學聯系,還需要進一步的研究和評估加以確定。