胰腺癌分子靶向治療藥物及靶點研究進展

劉娟 田宏 初曉麗 關琦 郭曉鐘

1沈陽市第四人民醫院腫瘤內科,沈陽 110030;2中國人民解放軍北部戰區總醫院消化內科,沈陽 110840

【提要】 作為惡性程度較高的消化道腫瘤之一,胰腺癌病情進展快、生存率低、死亡率高,這種現狀與起病隱匿、治療手段局限等多種因素相關。胰腺癌的靶向治療是近年來研究的熱點,而尋找一種有效且副作用小的靶向藥物對改善胰腺癌預后至關重要。本文將圍繞胰腺癌分子靶向治療藥物及靶點的研究現狀作一綜述。

胰腺癌是惡性程度較高的消化系統腫瘤,具有起病兇險、侵襲性強、病程短、進展快、預后極差等特點。由于早期缺乏癥狀表現、腫瘤進展迅速,現有治療手段對胰腺癌的療效有限。近幾十年來,分子靶向治療在胰腺癌患者亞組中顯示出效果[1]。盡管對許多靶向藥的研究未能證實其療效優于化療,但仍有一些藥物或靶點有較好的應用前景。本文就目前常見的胰腺癌靶向治療藥物及相關靶點的研究進展進行綜述。

一、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase,PARP)抑制劑

PARP抑制劑是利用合成致死(synthetic lethality)的機制,即阻斷DNA修復,利用細胞的同源重組缺陷阻斷DNA損傷修復,促使癌細胞凋亡。而胰腺癌常見的BRAC基因突變增強了合成致死性的傾向。因此PARP抑制劑是第一類成功利用合成致死原理獲批應用于臨床的抗癌藥物,主要包括奧拉帕利、維利帕尼、盧卡帕利、他拉唑帕利等。

美國臨床腫瘤學學會報道了一項基于隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期POLO臨床試驗的結果,顯示奧拉帕利組的中位無進展生存期明顯長于對照組(7.4個月比3.8個月,P=0.004)[2],因此奧拉帕利已被美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)推薦作為有BRCA突變的轉移性胰腺癌的一線靶向治療藥物[3]。另有研究報道,奧拉帕利用于有BRCA基因突變的晚期胰腺癌患者在含鉑一線化療后的維持治療,可顯著延長胰腺癌晚期患者的無進展生存期[4]。與奧拉帕利相比,維利帕尼則對PARP抑制能力較低。一項隨機、多中心、雙臂Ⅱ期臨床試驗結果顯示,吉西他濱和順鉑聯合維利帕尼組與不聯合維利帕尼組的疾病控制率相比為100%比78.3%(P=0.02),且聯合組不良反應明顯增加[5]。另一項Ⅱ期臨床研究表明,盧卡帕利維持治療對BRCA1、BRCA2或PALB2基因突變的鉑敏感晚期胰腺癌患者是安全有效的[6]。在關于他拉唑帕利的一項劑量遞增的Ⅰ期試驗中發現,13例胰腺癌患者接受治療16周以上的臨床獲益率為31%,其中2例分別為BRCA2、PALB2突變的患者達到部分緩解[7]。

除此之外,目前有更多關于PARP抑制劑單獨使用或與不同藥物聯合使用治療晚期胰腺癌的研究正在進行,相信這些結果將開啟晚期胰腺癌患者靶向治療的時代,給BRCA基因突變患者帶來新希望。

二、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)抑制劑

EGFR是一種跨膜酪氨酸激酶受體,一旦與表皮生長因子結合,可以激活許多下游信號級聯反應,導致細胞分裂和增殖。EGFR家族在正常的組織發育和功能中發揮著重要的作用,但當其過度表達、突變或活性失控時,可導致多種癌癥的發生。EGFR家族靶向藥物在治療乳腺癌、非小細胞肺癌、結直腸癌、頭頸部癌等多種癌癥中取得了顯著的效果。胰腺癌中EGFR基因高度保守,突變率低,但基因擴增相對常見,EGFR的過度表達常發生在晚期胰腺癌中。臨床抗EGFR的有效藥物可分為兩類:一類是小酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)分子,其通過與EGFR中酪氨酸激酶的磷酸化位點競爭性結合,阻斷EGFR與ATP的相互作用,從而抑制酪氨酸磷酸化與下游信號轉導[8],主要包括阿法替尼、賽洛替尼、厄洛替尼等;另一類是EGFR胞外區單克隆抗體,可阻斷配體與受體的結合,包括曲妥珠單抗、西妥昔單抗、尼妥珠單抗等。

阿法替尼聯合賽洛替尼用于KRAS基因突變的結直腸癌、非小細胞肺癌和胰腺癌患者,但Ⅰ期臨床試驗結果顯示療效有限[9]。阿法替尼聯合吉西他濱用于Ⅱ期轉移性胰腺癌的臨床試驗結果表明,治療效果并不理想,且比吉西他濱單藥不良反應更大[10]。在2022版胰腺癌診療指南中,對于不可切除或轉移性胰腺癌患者推薦吉西他濱聯合厄洛替尼治療方案。尼妥珠單抗與吉西他濱聯合應用于晚期胰腺癌的一線治療研究中,客觀緩解率為55.6%,中位無進展生存期和總生存期分別為3.71個月(95%CI2.526～4.902)和9.29個月(95%CI5.499～13.072)[11]。一項薈萃分析結果表明,在晚期胰腺癌患者標準治療的基礎上加用西妥昔單抗,患者總生存期(HR=1.04,P=0.60)、無進展生存期(HR=1.06,P=0.36)、客觀緩解率(HR=0.99,P=0.96)均無明顯差異,相反,部分不良反應甚至更高[12]。且由于癌細胞的異質性和EGFR家族信號通路的復雜性,很多患者在使用上述藥物后會出現原發性或獲得性的耐藥,導致治療失敗。因此,如何克服EGFR家族靶向藥物的耐藥性,仍需開展更多的研究進行探索。

三、KRAS抑制劑

KRAS是RAS家族中的小鼠肉瘤病毒癌基因,也是一種膜結合GTP酶,定位于人染色體12p12.1。KRAS基因突變在胰腺癌中最常見,超過90%的胰腺癌患者發生KRAS突變[13],其中最多見的是KRAS G12D、G12V和G12C等突變。在攜帶KRAS G12D突變的胰腺癌組織中,可見腫瘤細胞周圍血管重塑和淋巴管生成增加,可促進腫瘤內淋巴管浸潤和淋巴結擴散[14],故多數胰腺癌患者在診斷時即發現有淋巴結轉移。經過30年的研究,第一個KRAS G12C抑制劑索托拉西布(AMG510)在2019年進入臨床階段,首次臨床試驗結果顯示出初步的安全性、耐受性和抗腫瘤活性[15]。據報道,另一個強效和有特異性的KRAS G12C抑制劑阿達格拉西布(MRTX849),可能使65%的胰腺癌患者病灶明顯縮小[16];多線治療后的難治的轉移性胰腺癌的小鼠模型中,經過3個周期的MRTX849治療后,2例小鼠療效評價提示部分緩解,腫瘤縮小超過33%[17]。上述兩個藥物可使一小部分胰腺癌患者獲益,但迄今為止,針對胰腺癌KRAS主要突變即G12D和G12V突變的藥物仍未研發出。

四、血管內皮生長因子(vscular endothelial growth factor,VEGF)抑制劑

VEGF是一種具有高度生物活性的功能性糖蛋白,它可致腫瘤血管異常生長,阻礙抗腫瘤藥物有效輸送至腫瘤組織內,并可刺激血管生長因子的分泌。VEGF在不同的腫瘤組織中高表達,其中VEGF R2在胰腺癌細胞中持續過度表達,它的磷酸化作用被認為是胰腺癌血管生成的主要驅動因素[18],故抑制這個過程是治療胰腺癌的主要機制之一。

Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗結果顯示,貝伐珠單抗聯合以卡培他濱為基礎的放療對于局部晚期胰腺癌患者是安全的,其無進展生存期為8.6個月,相對危險度為26%[19-20]。有研究使用貝伐珠單抗聯合吉西他濱和(或)順鉑治療轉移性胰腺癌患者,發現也有一定療效[21]。另有一項Ⅱ期臨床試驗使用貝伐珠單抗聯合吉西他濱和奧沙利鉑(GEMOX)治療轉移性或局部晚期胰腺癌患者,中位總生存期為11.9個月,其中局部晚期胰腺癌患者中位總生存期為12.8個月,轉移性胰腺癌患者中位總生存期為10.2個月[22]。但由于該治療方案不良反應顯著,故研究人員不建議對該方案進行進一步評估。雖然抑制VEGF途徑對胰腺癌患者有益,但有證據表明,抑制VEGF可導致血管生成信號被其他酪氨酸激酶信號級聯介導,尤其是EGFR[23]。因此,有Ⅰ、Ⅱ期的臨床研究同時使用吉西他濱、卡培他濱、厄洛替尼和貝伐珠單抗抑制VEGF和EGFR通路治療晚期胰腺癌患者,結果顯示中位無進展生存期和總生存期分別為8.4個月和12.6個月,出現常見的3、4級不良反應,包括中性粒細胞減少(52%)、嗜睡(32%)、腹瀉(18%)、手足綜合征(18%)等,證明了藥物組合的可行性,不良反應可控,并且在良好的體能狀態人群中顯示出令人鼓舞的療效[24-25]。另一項研究評估了貝伐珠單抗聯合西妥昔單抗和(或)吉西他濱治療晚期胰腺癌患者的療效和安全性,但結果未顯示出任何研究前景[26]。因此,通過同時靶向VEGF和EGFR治療胰腺癌的研究方案仍需要進一步評估。

五、RAS-RAF-MEK-ERK信號抑制劑

RAS-RAF-MEK-ERK通路即有絲分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)通路級聯反應,是一組信號轉導激酶,與胰腺癌的發病機制密切相關,尤其是含有RAS或B-RAF突變的MAPK通路[27]。該信號通路的核心靶點為MEK1、MEK2,由RAF激活MEK。MEK1、MEK2雖不像B-RAF及RAS突變那么普遍,但正是由于其位于突變率相對較高的RAS和B-RAF的下游位置,使其成為了一個理想的治療靶點。有研究報道,MEK抑制劑曲美替尼與吉西他濱聯合應用可使人胰腺癌裸鼠原位移植瘤退化[28]。MEK抑制劑與組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)抑制劑MPToE028聯合應用能使胰腺癌患者獲益,且療效超過KRAS抑制劑[29]。B-RAF突變在胰腺癌中罕見,突變率僅為2%～3%,但體外和體內實驗均表明B-RAF V600E能誘導胰腺腫瘤發生和形成。Hyman等[30]對1例B-RAF突變的胰腺癌患者使用維莫非尼治療,證明有效。此外,還有一些關于B-RAF突變的胰腺癌患者治療效果顯著的報道[31-32]。Guan等[33]報道的采用達拉非尼、曲美替尼聯合治療延長了1例胰腺導管腺癌患者的生存期。ERK抑制劑也對胰腺癌有效,有研究發現,ERK抑制可能增強胰腺癌對自噬的依賴,認為阻斷ERK和自噬過程的藥物抑制劑組合有望成為治療胰腺癌的高效方式[34]。但目前MEK、ERK抑制劑單藥或聯合化療在胰腺癌的作用還在探索中。

六、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)蛋白抑制劑

HER2是一種含有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白,HER2基因的致瘤作用機制是抑制細胞凋亡,促進增殖,增加腫瘤細胞的侵襲性,促進腫瘤血管生成和淋巴血管生成[35]。

部分胰腺癌患者HER2過度表達。一項多中心Ⅱ期臨床試驗結果表明,曲妥珠單抗聯合卡培他濱治療胰腺癌患者的中位總生存期為6.9個月,與單一卡培他濱化療的中位總生存期(6個月)相似[36],曲妥珠單抗沒有明顯提高胰腺癌患者的生存率。但另一個近期的多中心Ⅱ期臨床試驗結果表明,曲妥珠單抗聯合吉西他濱和厄洛替尼對轉移性胰腺癌患者的疾病控制率、無進展生存期和總生存期均有效[37]。

七、HDAC抑制劑

HDAC是一種組蛋白脫乙酰化酶,可脫乙酰化組蛋白并導致染色質濃縮和轉錄沉默,還可以表觀遺傳調控其他蛋白質和底物從而影響它們的生物活性。HDAC抑制劑能誘導細胞周期阻滯、自體吞噬、細胞凋亡和分化,故可用于抗癌[38]。

伏立諾他(vorinostat)是第一個被FDA批準用于治療難治性皮膚T細胞淋巴瘤的HDAC抑制劑。對于胰腺癌,單獨使用HDAC抑制劑沒有顯示出任何療效,但在動物實驗和一些臨床試驗中,通過與其他治療手段聯用,HDAC抑制劑有不錯的表現[39-41]。一項Ⅰ期臨床試驗聯合使用伏立諾他、卡培他濱及放療(30 Gy/10次)治療非轉移性胰腺癌,結果顯示患者耐受性良好,中位總生存期為8.3個月[42]。雖然臨床試驗顯示HDAC抑制劑對胰腺癌患者有效,但仍有許多不確定因素,如招募的患者數量及臨床試驗少、目前尚缺乏三期臨床試驗等。因此,HDAC抑制劑治療胰腺癌的方案仍然需要探討和改進。

八、胰腺癌干細胞靶向治療

腫瘤干細胞參與腫瘤異質性的維持和穩定,這是腫瘤難以治愈和復發的根本原因[43]。胰腺癌干細胞表面標志物并不是某一種單獨存在,而是多種標志物共表達,包括c-met、CD44、ALDH1、CD133等,可作為潛在的分子治療靶點。有研究證實在胰腺癌干細胞中敲除c-met基因或抑制c-met活性,能減少腫瘤微環境的形成,抑制腫瘤生長移植,并減少腫瘤轉移[44];CD44在包括胰腺癌在內的多種腫瘤細胞中過表達,其變化在腫瘤的侵襲及轉移中有著重要作用,因此CD44及其異構體有助于胰腺癌的早期診斷,也是胰腺癌轉移和預后的標志物[45];也有研究發現CD44能增加c-met的活性并抑制細胞生長的Hippo信號通路[46]。此外,ALDH1的陽性表達與胰腺導管腺癌細胞的高致瘤性相關[47],CD133高表達與胰腺癌淋巴結轉移、TNM分期及生存時間有關[48]。表達CD133的胰腺癌細胞具有高致瘤性、自我更新和多向分化的能力[49]。這些研究表明,胰腺癌干細胞表面標志物之間存在著復雜的關系,它們的相互作用可能會對胰腺癌干細胞靶向治療產生影響。目前正在研究或待研究的胰腺癌干細胞標志物,均有可能作為胰腺癌干細胞靶向治療的靶點。

九、其他可能的治療靶點

除了上述靶點外,還有很多待研究開發的靶點。例如,成纖維細胞活化蛋白(fibroblast activation protein,FAP)在上皮癌的癌相關成纖維細胞中高表達,可作為治療靶點。有研究顯示FAP抑制劑(fibroblast activation protein inhibitor,FAPI)在胰腺癌模型中顯示出腫瘤抑制作用,提示在FAP表達的胰腺癌患者中應用FAPI放射配體療法的可能;為進一步評估該想法的可行性,除了需要找到半衰期較短的最佳放射性核素,還需要與直接靶向腫瘤細胞的治療相結合[50]。ARID1A突變為另一種癌癥常見突變基因,是染色質重塑復合物SWI/SNF的亞單位。在胰腺癌中,ARID1A缺陷與低分化腫瘤相關,是預后不良的指標[51],其在胰腺癌中的作用及突變狀態作為靶向治療的靶點仍在研究中。自噬在癌癥的發展中起到重要作用,它限制了腫瘤細胞凋亡。胰腺癌有自噬能力增強和免疫逃逸的特點,羥氯奎聯合化療能抑制自噬,但不能限制胰腺癌進展。自噬受體SQSTM-1是一種多結構域支架蛋白,在胰腺癌中通常過表達,與腫瘤臨床分期及患者預后相關。故根據它的獨特分子結構及多樣的活性限制其自噬,能促進胰腺癌患者的有效免疫應答,從而有可能成為一種有前景的治療手段。

綜上所述,雖然胰腺癌靶向治療的研究正在如火如荼開展中,但臨床實際應用效果欠佳。常見的靶點研究進展緩慢、新靶點發現不足、基礎試驗與臨床轉化不夠、相關藥物的不良反應等問題仍待解決。過去幾年一些研究性治療已展現出可應用的前景,提示了胰腺癌治療的研究方向,相信未來一定會研發出更多更適合胰腺癌的靶向治療藥物。

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