β內酰胺類抗菌藥物皮膚試驗最佳證據總結

楊林青 楊荔 駱艷妮 蔡艷 姚聰

(西安交通大學第二附屬醫院 1. 護理部 2. 腫瘤科 3. 日間手術室 4. 藥學部,陜西 西安 710004)

β內酰胺類抗菌藥物是治療許多常見疾病的首選抗生素。β內酰胺類抗菌藥物中的青霉素類抗生素和頭孢菌素是我國最常使用的抗生素[1]。然而青霉素類抗生素和頭孢菌素有可能產生嚴重的過敏反應,甚至導致死亡。歐洲和美國報告指出有2%～10%的患者出現β內酰胺類抗菌藥物過敏[2-7]。同時有報道[3,8]顯示很多患者常因不專業的評估,導致青霉素過敏經常被高估。雖然皮膚試驗在我國已經被嚴格執行,但是眾多醫護人員對β內酰胺類抗菌藥物皮膚試驗認知不足,存在諸多問題。問題主要在于:對患者的過敏史不能仔細甄別,對皮試試驗適應證把握不準,對皮試的基本操作不夠規范,對皮試結果的判讀不準確[9]。由此可能導致:患者錯失最佳抗生素治療,增加細菌耐藥性,出現嚴重過敏反應,增加患者負擔和浪費醫療資源等后果[9-11]。鑒于皮試的重要性和目前存在的問題,本研究通過系統的證據檢索,對相關文獻進行評價,總結相關證據,旨在規范β內酰胺類抗菌藥物皮膚試驗,為臨床醫護人員提供循證指導,保證患者的用藥安全。

1 資料與方法

1.1確立研究問題根據PIPOST原則確定循證問題及檢索策略。證據應用的目標人群為需要進行β內酰胺類抗菌藥物皮膚試驗的患者。干預措施為以最佳證據為基礎的循證方案。使用證據的人員為臨床醫護人員。結局為提高醫護人員對β內酰胺類抗菌藥物皮膚試驗的認知和操作水平,與及時應對救治過敏反應的能力。證據運用的場所為全院使用抗生素的臨床科室。證據類型為臨床指南、專家共識、證據總結和系統評價。

1.2證據檢索按照6S證據模式進行檢索。中文的檢索方式為:“(β內酰胺類抗菌藥物or青霉素or頭孢菌素)AND皮膚試驗AND(指南OR專家共識OR證據總結OR系統評價OR綜述OR meta分析OR meta整合)”,檢索了中國知網、萬方數據庫、中華醫學會電子期刊、醫脈通和中國生物醫學文獻數據庫(CBM)。英文的檢索名詞為:(beta-lactam antibiotics OR penicillin OR cephalosporin) AND skin test AND (guideline OR consensus OR evidence summaries OR review OR Meta analysis OR Meta synthesis),檢索了國際指南網(Guidelines International Network,GIN)、美國國家指南網(National Guideline Clearinghouse,NGC)、美國循證醫學資源中心、英國國家指南中心(National Clinical Guideline Centre,NCGC)、英國衛生與臨床優化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence,NICE)、蘇格蘭學院指南網(scottish intercollegiate guidelines network,SIGN)、歐洲指南網(The Council of Europe,CE)、澳大利亞臨床實踐指南部門網、新西蘭指南網協作組(New Zealand Guideline Group,NZGG)、WHO、Elsevier、PubMed、SpringerLink、Wiley InterScience和web of science等。檢索的時間從建庫至2023年1月31日。

1.3納入和排除標準納入標準:研究對象為需要進行β內酰胺類抗菌藥物皮膚試驗的患者;涉及β內酰胺類抗菌藥物皮膚試驗的適應證、過敏史甄別、操作基本原則、結果判讀和過敏反應救治的相關內容;研究類型為臨床指南、專家共識、證據總結和系統評價;語言限定為中文或者英文。排除標準:重復的文獻;指南的譯文或者指南的解讀;會議中的指南或共識草稿、摘要;文獻質量過低的指南。

1.4文獻質量評價標準文獻質量的評價標準使用英國2012版的《臨床指南研究與評價系統》(appraisal of guidelines for research and evaluation,AGREE Ⅱ)[12-13]。AGREE Ⅱ評價體系包括6個領域,下轄23個條目。每個條目得分為1～7分,1分為最差,7分為最高,分數越高表明越符合。將指南分為A、B、C三級。A級為所有領域得分均≥60%,B級為3個領域>30%,有領域大于60%。C級為3個或以上領域得分<30%,不推薦。采用JBI專家共識評價標準對專家共識進行評價[14]。證據總結和系統評價等根據納入的原始文獻類型選擇相應的評價方法進行評價[15]。

1.5文獻質量評價過程選取2名研究人員進行循證醫學的系統培訓,培訓完成后,由2名研究人員分別獨立完成所有文獻的質量評價。當對文獻質量評價結果有異議時,由循證護理小組介入進行判斷。

1.6推薦意見的翻譯與校對由2名研究人員分別對英文文獻中的推薦意見進行獨立的翻譯。將英文原稿中的推薦意見和翻譯的2份中文譯文制定成校審表,再由2名高年資的護理專家進行校對,經過校對后最終確定推薦意見的中文版。

2 結果

2.1納入文獻的一般資料初步檢索出相關文獻共426篇,檢索到的文獻經過2名研究人員的質量評價,共納入文獻8篇[9-11,16-20],其中指南7篇,共識1篇。文獻的篩選流程,見圖1。納入文獻的基本特征,見表1。

表1 納入文獻的一般資料

圖1 文獻篩選流程圖

2.2納入文獻的質量評價結果納入的指南1篇[9]來源于萬方數據庫,6篇[10-11,16-19]來自于PubMed。使用組內相關系數(ICC)評價2名研究人員對指南質量評價的一致性情況,ICC<0.4表示一致性差,ICC>0.75表示一致性較好。納入的7篇指南的ICC分別為0.950、0.886、0.949、0.963、0.939、0.928和0.941,均>0.75,表明2名研究人員的評價結果一致性較好。納入的指南評價質量結果,見表2。本研究納入專家共識1篇[20],來源于萬方數據庫。該專家共識所有條目的評價結果為“是”的條目數>3個,文獻質量好,所以納入。

表2 納入指南的質量評價結果

2.3證據描述與匯總將納入的7篇指南和1篇專家共識進行最佳證據提取。整理原則:不同指南意見一致的證據,匯總成一條證據;不同指南意見不一致的證據,邀請專家組對其分析,結合我國實際情況進行推薦。按照JBI證據預分級及證據推薦級別系統2014進行分級和級別推薦[21]。根據設計類別將證據分為5個等級。根據證據的有效性、可行性、適宜性和臨床意義,結合推薦強度原則,將證據推薦級別分為A級(強推薦)和B級(弱推薦)。最終得出β內酰胺類抗菌藥物皮膚試驗最佳證據31條,包括皮膚試驗適應證、操作基本原則和結果判讀、過敏史的甄別與過敏反應的救治4個方面,見表3。

3 討論

3.1嚴格掌握皮膚試驗適應證是合理使用β內酰胺類抗菌的基礎(1)證據指出,我國推薦青霉素及其復合制劑在使用前常規皮試[9,20]。因青霉素皮試有一定的假陽性率[11],所以既往青霉素皮試陽性患者可再次行皮試和評估[20]。我國醫護人員應注意區分青霉素皮試陽性和青霉素過敏,避免使皮試假陽性患者失去使用最佳抗生素的機會。但對β內酰胺類抗菌藥物有嚴重過敏史患者,因皮試亦可引起嚴重的過敏反應,所以不宜再次皮試[10]。因此醫護人員應注意患者有無嚴重的藥物過敏史。歐美國家的研究認為青霉素過敏反應的發生率極低[22-23],且皮試假陽性率較高[11],所以不常規皮試[19,24-25]。對此國內還需進一步的研究,精準定位皮試適應證[9]。(2)我國不推薦頭孢菌素常規皮試;但對有青霉素和頭孢菌素過敏史的患者,或藥品說明書要求皮試的,則推薦皮試[9]。因含有相似側鏈的青霉素和頭孢菌素可引起交叉過敏反應[26],所以對于有過敏史的患者推薦使用不同側鏈的頭孢菌素進行皮試[9]。歐美國家的頭孢菌素皮試適應證與我國相同[11,19]。在我國依然有很多醫護人員根據經驗,對頭孢菌素行常規皮試,因此應加強對頭孢菌素皮試適應證的認識,逐步減少皮試,以減輕護理人員不必要的工作量。(3)抗組胺和糖皮質激素等藥物可抑制皮膚反應,造成皮試假陰性,所以推薦這類藥物需停藥一段時間后才可行皮試[9,20]。醫護人員應在皮試前注意患者有無用過此類藥物。(4)發生嚴重過敏反應的患者因消耗大量sIgE,導致皮試假陰性,所以推薦過敏發生4～6周后皮試[9]。(5)哮喘發作期的患者出現過敏反應會更加嚴重,推薦在哮喘控制期皮試[9]。醫護人員應在皮試前詢問患者有無哮喘和哮喘的控制情況。(6)皮試僅能檢測出IgE介導的速發型過敏反應[27],而無法預測遲發型過敏反應[9]。對于可能存在的遲發型過敏反應,醫護人員應和患者充分地溝通。(7)目前沒有循證醫學證據表明皮試對單環類、頭霉素類、氧頭孢烯類、碳青霉烯類和青霉烯類等β內酰胺類抗生素的過敏反應有預測作用,所以不推薦在使用前皮試[9]。

3.2仔細甄別過敏史是預防β內酰胺類抗菌過敏的重要環節因患者的記憶或對過敏的認識不準確,可能導致登記過敏史有誤,因此,醫護人員應仔細詢問過敏史。證據指出,醫護人員需詳細詢問:過敏藥物的具體名稱、用藥劑量、給藥途徑和時間;過敏癥狀,癥狀與給藥的間隔時間,癥狀的消退時間;過敏的處理和結局;醫生給出的診斷[9,18]。記錄時還應注意鑒別:患者所訴的“藥物過敏”是否為藥物的不良反應;區分過敏是速發型還是遲發型;明確區分皮試陽性和確診藥物過敏[9]。既往過敏的醫療和護理記錄、照片及目擊者證詞可更加準確地記錄過敏史[18]。我國醫護人員常對患者過敏史的詢問不夠仔細,有時僅簡單詢問患者是否對哪種藥物過敏,不能明確區分藥物過敏、藥物不良反應或皮試陽性,從而可能使患者錯失最佳的抗生素治療,在臨床上應加強醫護人員對患者過敏史詢問的重視及培訓。

3.3準確把握皮試的操作基本原則和結果判讀,是使用β內酰胺類抗菌的重要前提證據指出,我國推薦青霉素皮試液采用生理鹽水將青霉素或青霉素皮試劑配制成500 U/mL的濃度[9,20];我國和歐美均推薦頭孢菌素皮試液采用生理鹽水將頭孢菌素配成2 mg/mL的濃度[9,17,19]。在皮試過程中,皮試液濃度過高,操作手法較重,注射劑量較大或患者皮膚反應性較高,均可導致假陽性;嬰幼兒及老年患者皮膚反應性差,易出現假陰性[9]。所以國內外均推薦皮試過程中設立陰性對照和陽性對照,以免造成誤判[9-10,18-20]。我國皮試操作和判讀主要由護理人員完成,臨床工作中皮試操作常不夠規范,存在的問題有:皮試液濃度不合格,不常規設置陰性對照和陽性對照,皮試手法不規范,判讀皮試結果較多依靠經驗。由此易導致皮試結果假陽性或假陰性,各大醫院應加強護理人員皮試操作和判讀的規范化培訓,以減少人為造成的皮試結果不準確。我國僅使用皮試預測藥物過敏,而歐美國家推薦依次行皮膚點刺試驗、皮試和藥物激發試驗[10-11,19]。歐美國家研究[10,28-31]認為,皮試陰性仍有少量過敏風險,只有皮膚點刺試驗、皮試和藥物激發試驗均為陰性,則過敏反應的風險接近于零。對此我國還需進一步臨床研究,并不斷完善適合我國驗證藥物過敏的方法。

3.4做好過敏反應的準備和救治,是皮試和用藥過程中的安全保障β內酰胺類藥物皮試本身也可誘發嚴重的過敏的反應[20,32-34],皮試陰性患者仍有較低的概率發生全身過敏反應[20],所以皮試和用藥的整個過程中都應做好過敏搶救的準備。發生嚴重過敏反應時,醫護人員立即采取相應的搶救措施:立刻停用過敏藥物;首選給予腎上腺素;保持呼吸道通暢,吸氧,必要時可氣管切開;建立靜脈通道,靜滴晶體液維持血壓,必要時給予多巴胺升壓;發生氣管痙攣可給予β2受體激動劑;可給予抗組胺藥和糖皮質激素;若出現心跳驟停,立刻行心肺復蘇術[9,20]。

綜上所述,本文匯總了β內酰胺類抗菌藥物皮膚試驗的最佳證據31條,為醫護人員提供β內酰胺類抗菌藥物皮膚試驗適應證、操作基本原則和結果判讀、過敏史甄別與過敏反應救治等方面的循證依據。本研究納入的證據來源于國內外文獻,各臨床機構可以根據證據總結并結合實際情況,選擇合適的證據運用于臨床,加強醫護人員對皮試的正確認識,規范醫護人員的皮試操作,更好地保障患者的用藥安全。