幽門螺桿菌導致上皮間質轉化的研究進展

寧月，王蒙，邵利華，焦婷紅，李海龍，4

1.甘肅中醫藥大學第一臨床醫學院，甘肅蘭州 730000；2.甘肅省中醫方藥挖掘與創新轉化重點實驗室，甘肅蘭州 730000；3.甘肅中醫藥大學附屬醫院臨教科，甘肅蘭州 730000；4.甘肅省中藥新產品創制工程實驗室，甘肅蘭州 730000

上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transi-tion, EMT）是上皮細胞轉化為能動細胞的過程。通常，細胞極性及細胞之間的黏附連接限制了上皮細胞隨意移動的能力。但在特定生理或病理狀態下，上皮細胞極性喪失、黏附能力降低、細胞骨架發生變化[1]，使細胞運動和遷移能力增強，這種變化即為EMT[2]。腫瘤中常見EMT 的發生[3]，而EMT 的激活與炎癥反應二者相互支持共同促進腫瘤進展[4]。既往研究表明，在幽門螺桿菌（helicobacter pylori, Hp）感染的胃黏膜上皮細胞中，炎癥會促進EMT 的發展，繼而誘導胃黏膜內致癌改變，導致胃癌發生[5]。因此，研究Hp 導致EMT 的機制對于探索胃癌的發生有重要的作用。

1 EMT 的特征

EMT 是上皮細胞形態發生改變并失去連接和極性，擺脫細胞間和細胞外基質黏附狀態的一個動態過程[6]。當EMT 啟動開始，上皮細胞逐漸轉化為間充質狀態，并沿上皮（E）軸與間充質（M）軸排列，而當這一動態程序完成時，細胞形態轉為紡錘狀，具有高度運動性和侵襲性[7]。與此同時，一些分子的表達也發生變化，如細胞粘附分子E-鈣黏蛋白（epithelial-cadherins, E-cadherins）、閉合蛋白（occludins）、緊密連接蛋白（claudins）和細胞角蛋白（cytokeratins）表達下調，而間質細胞標志物間充質鈣粘蛋白（mesenchymal cadherins）、波形蛋白（vimentin）和基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）表達協同上調[8]。鋅指蛋白（snails）、E-box 結合蛋白（zinc finger E-box binding proteins, ZEB）、基本螺旋-環-螺旋蛋白（twists）、和叉頭盒蛋白（FOXCs）等因子的上調并激活Vimentin 或N-鈣黏蛋白（neuralcadherin, N-cadherin）直接抑制了E-cadherins 的表達[9-10]。一些炎癥因子如轉化生長因子（transforming growth factor β, TGF-β）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor alpha, TNF-α）、白細胞介素-6（interleukin 6, IL-6）、白細胞介素-8（interleukin 8, IL-8）和一些趨化因子如C-C 基趨化因子配體5（Cchemokine ligand 5, CCL5）、C-C 基趨化因子配體18（C-chemokine ligand 18, CCL18）等的表達也促進了EMT 的發展[11]。EMT 在促進癌細胞遷移的過程中，受到不同信號傳導通路的控制，如PI3K/AKT/mTOR通路、Wnt/β-連環蛋白、P53 信號通路等，它們共同構成了EMT 復雜的調控網絡[12]。

2 幽門螺桿菌的特征

Hp 是一種革蘭陰性微需氧桿菌，具有單極、多鞭毛、末端鈍圓、螺旋形彎曲的細菌形態[13]。Hp 感染是胃十二指腸潰瘍和胃癌的主要致病源[14-15]，其傳播的途徑主要通過糞-口、胃-口以及口-口傳播[15-16]。Hp 不根除將引起終生感染，或可發展為胃癌[17]。Hp 感染的因素有細菌毒力、胃環境和宿主遺傳成分。致病毒力因子有細菌定植因子血液抗原結合蛋白A（blood group antigenbinding adhesion,BabA）、唾液酸結合黏附素（sialic acid-binding adhesion, SabA）、外部炎癥蛋白A（outer inflammatory protein, OipA）和外膜黏附素（HopQ）等，胃致病所需的毒力因子是效應蛋白，如細胞毒素-相關基因A（cytotoxin-associated gene A, CagA）、空泡型細胞毒素A（vacuolating cytotoxin A,VacA）等[18]。Hp 感染的前提是：Hp 在進入胃后可以借助其脲酶活性中和不利的酸性環境；隨后，細胞利用其鞭毛介導的運動向胃上皮移動。之后，Hp 黏附素也進一步與宿主細胞受體相互作用，導致成功定植[19]。BabA 是Hp 釋放的黏附素，能使Hp 免于因蠕動和胃排空等力而從胃中移位[20]。OipA 也是Hp 分泌的黏附素的一種。BabA 與OipA 呈現負選擇關系，且OipA“on”型幽門螺桿菌較OipA“off”型菌株生長周期更快[21]。同樣地，Hp SabA 的臨床菌株也具有“開/關”狀態，具體表現為當胃內pH 值降低時，SabA 的表達增加，這意味著SabA 可以快速調節以響應胃生態環境的變化[22]。

3 幽門螺桿菌導致EMT 的機制

3.1 細胞毒素-相關基因A

CagA 是Hp 菌株攜帶的一個功能性致病島（CagA-PAI）的效應子，CagA+能損害細胞上皮的緊密連接，降解基底膜并形成偽足，與EMT 的發生過程高度相似[23]。關于Hp 的致病機制，一般說法認為是BabA 介導IV 型分泌系統（type IV secretion system, T4SS）的激活并促進毒力因子CagA 胃黏膜上皮細胞的易位；在此過程中，HopQ 可與癌胚抗原相關細胞粘附分子家族（the carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule family, CEACAMs）N端的IgV 樣結構域結合，也促進CagA 向宿主細胞的轉移[22]。

3.2 Hp 誘導的自噬和EMT 的關系

當Hp 暫時感染胃上皮細胞時， VacA 可誘導自噬，從而降解毒素，減輕細胞損傷，進一步維持細胞穩態；但長期感染后，會破壞自噬通路，進一步導致細胞內自噬功能障礙[24]。在幽門螺桿菌感染期間，胃上皮細胞中的自噬可以上調或下調[25]。首先，Hp能夠通過減少自噬通量激活自噬過程；用自噬抑制劑處理受感染的細胞后降低了間充質表型的出現和與EMT 相關的遷移能力[26]。其次，在Hp 相關胃癌的進展中，CagA 誘導 miR-543 過表達靶向SIRT1以抑制自噬。隨后可能會增加EMT 的表達，從而導致細胞遷移和侵襲[27]。這表明Hp 控制自噬時，可以由其他因素阻斷，從而改變自噬的表達，抑制胃上皮細胞的間充質轉變或胃癌轉變。

3.3 CD44 受Hp 影響誘導EMT

CD44 是一個非激酶家族，其主要配體是透明質酸（hyaluronic acid, HA），它是由基質細胞和癌細胞表達的細胞外基質（extracellular matrix, ECM）的豐富成分[28]。過表達CD44 的細胞具有自我更新和EMT 能力，HA 能結合CD44 配體并結合結構域，誘導構象變化，使銜接蛋白或細胞骨架元件與細胞內結構域結合，從而激活各種信號通路，導致細胞增殖、黏附、遷移和侵襲[29]。

3.3.1 CD44 通過調控細胞信號通路對EMT 的促進作用 當Hippo 途徑失活時，Hippo 通路效應子yes相關蛋白（yes-associated protein, YAP）和具有PDZ結合基序的轉錄共激活因子（transcriptional coactivator with PDZ-binding motif, TAZ）不會被LATS1/2 磷酸化，減少在細胞核中積累并與轉錄因子結合的機會。Hp 感染則增加了TAZ 核表達和轉錄增強子TEA 結構域（transcriptional enhancer TEA domain, TEAD）的轉錄活性，而TAZ 沉默抑制EMT表型并降低了相關標志物ZEB1 表達[30]。Yong X等[31]發現，用細菌株11637（CagA-Hp）或缺乏CagA的11637 基因突變株感染胃癌細胞，使CD44 表達增加后，Hp 將以CagA 依賴性方式激活Wnt/β-catenin信號通路，使細胞中上皮標志物 E-cadherin 的表達出現降低，同時間充質標志物 N-cadherin、Vimentin等表達增加。同理，Tipα 在SGC7901 細胞中激活Wnt/β-catenin 信號誘導 EMT 并增加該信號傳導的下游靶基因的表達；然而，XAV939（Tipα 的抑制劑）預處理能抑制Tipα 誘導的EMT[32]。另外，Hp 感染可能還會觸發TGF-β1 誘導的EMT 通路的出現。根除它可能通過抑制此途徑來預防胃癌的發生[33]。

3.3.2 CD44 通過骨髓源干細胞向癌癥干細胞轉變促進EMT Hp 的慢性感染會引起胃上皮黏膜的慢性炎癥和隨后的損傷，從而導致骨髓間充質干細胞（bone marrow mesenchymal stem cells, BMDSCs）募集。慢性感染和炎癥導致EMT、改變的組織再生、局部上皮干細胞和BMDSCs 的分化。EMT 誘導具有間充質和干細胞特性的CD44+細胞的出現，導致化生和發育異常病變，在可能出現的額外的表觀遺傳和突變事件后，最終引起CSC 和腺癌病變[34]。另外，此機制也間接說明Hp 通過CagA 通過誘導胃上皮細胞中的 EMT 樣變化來揭示癌癥干細胞（cancer stem cells, CSC）樣特性[35]。相關學者證明只有培養的人胃上皮細胞的CD44+細胞可以被Hp 感染誘導呈現間充質表型。并且在小鼠異種移植模型中更具致瘤性[36]。

3.3.3 CD44 通過CSC 促進EMT 含有磷酸化功能EPIYA 基序的CagA 可以導致胃癌細胞間充質標志物Vimentin、Snail 和ZEB1 以及干細胞標志物CD44的轉錄活性顯著增加，表明EMT 被CagA 蛋白通過EPIYA 磷酸化誘導[37]。CagA+Hp 感染HFE-145 細胞后，CDX1 以及EMT 標志物Snail 和Slug 的表達增加，但在感染 CagA-Hp 的 HFE-145 細胞中未發現這些影響。因此，CagA+是影響胃癌細胞EMT 的主要元兇之一[38]。此外，Snail、Twist 和ZEB 等EMT 相關標志物的表達屬于癌癥轉移在疾病發展的早期階段的表現，應該重視這些指標檢測的重要性[39]。

3.4 腫瘤抑制因子、轉錄因子及微小RNA

3.4.1 程序性細胞死亡因子4 程序性細胞死亡因子4（programmed cell death 4, PDCD4）是一種腫瘤抑制因子，與胃癌組織惡性程度有關[40]。在Hp 感染所致的胃癌中，CagA 作為潛在的EMT 誘導分子，使PDCD4 和上皮細胞標記物E-鈣粘蛋白在癌癥標本中的表達降低[41]。南蛇藤莖中提取物（the extract of Celastrus orbiculatus, COE）抑制PDCD4 啟動子的甲基化水平，使PDCD4 表達增加并調節EMT 過程，抑制Hp 誘導的炎癥反應[42]。

3.4.2 腫瘤壞死因子α 誘導蛋白 TNF-α 誘導蛋白（TNF-α-inducing protein, Tipα）是幽門螺桿菌特有的致癌因子，能特異性地與細胞表面核仁蛋白結合，然后進入癌細胞[43]，已被確定為腫瘤啟動子[44]。Tipα 能誘導較低的細胞硬度并導致較高的細胞運動性，誘導了MKN-1 細胞中Vimentin 的表達[44]。關于Tipα 與EMT 的討論，有以下論點。首先，Tipα 與EMT 直接相關，以時間劑量依賴的方式調控Ecadherins、N-cadherins、Vimentin 表達，刺激細胞絲狀伸長；同時，Tipα 可通過刺激炎癥因子IL-6 產生，自分泌的IL-6 激活p-STAT3 信號，Tipα 通過IL-6/STAT3 通路促進胃癌細胞的EMT 和侵襲[45]。表面核仁素在Tipα 誘導MKN-1 細胞遷移能力中的影響也被提及，除Tipα 本身可成劑量依賴性誘導降低細胞硬度，誘導絲狀偽足外， Tipα 誘導的細胞伸長受到了表面核仁素的調控；另外，核仁素能夠激活MEK-ERK1/2 通路誘導EMT， Tipα 也能刺激MEK1 和ERK1/2 的磷酸化，使細胞產生EMT 表型變化[46]。 Tipα 誘導的ERK1/2 磷酸化也可以被BTG2/TIS21表達下調，但BTG2/TIS21能否抑制Tipα 進而抑制EMT，目前缺乏相關研究，還需要進一步深入探討[47]。在Hp 中蛋白質Lpp20（Hp1456）部分結構與Tipα 相似，可以通過形成二聚體的方式降低Ecadherin 表達，促進胃癌細胞遷移[48]。此外，研究表明，Hp 中Hp0953 蛋白和Tipα 功能相似，且為胃部定植的Hp 特有，可能與胃癌的發生有關[49]。

3.4.3 含IQ 基元GTP 酶激活蛋白1 含IQ 基元GTP

酶激活蛋白1（IQ motif-containing GTPase-activating protein 1, IQGAP1）是一種與E-cadherin 相互作用的粘附連接的支架蛋白，可調節細胞可塑性和增殖。將轉基因小鼠感染Hp 后， IQGAP1 表達量降低，將會促進間充質表型表達和CSC 樣特性[50]，可能是Hp感染會誘導IQGAP1 和E-cadherin 從細胞-細胞連接處離域導致的。Hp 感染后顯示E-cadherin 和重新分布到細胞內的位置，E-cadherin 在膜上的水平持續降低，減少了連結，會增加上皮的通透性，表明Hp 會降低黏附連接結構的功能[51]。雖然IQGAP1 mRNA 在膜上出現代償性增高，但并未改變黏附持續減少的結果。

有理數一般通過整數、分數、有限小數、無限循環小數4種形式來考查．以下對兩版教科書有理數例題中這4種形式例題的數量進行比較分析．

3.4.4 胃動蛋白1 胃動蛋白1（gastrokine 1, GKN1）是由胃上皮細胞分泌的抗炎蛋白，其表達的異常與惡性腫瘤前期炎癥和胃癌有因果關系[52]。在感染Hp 的人或者鼠的胃上皮細胞和黏膜組織中轉染了CagA 或GKN1 后， GKN1 過表達可以與CagA 結合成功地抑制CagA+明顯誘導的細胞遷移和侵襲作用[53]。Koper-Lenkiewicz OM 等[54]人使小鼠腸黏膜損害后注射GKN1，發現在GKN1 的影響下，Occludins 的免疫反應性增加，形成緊密連接，增強結腸黏膜上皮細胞的附著。

3.4.5 基本螺旋-環-螺旋蛋白1/核轉錄激活蛋白家族1 主導控制樣蛋白1（mastermind like transcriptional coactivator 1, MAML1）是Notch 信號通路的主要轉錄共激活因子，Twist 相關蛋白基因1（twistrelated protein 1, Twist1）是EMT 的調節因子，二者在腫瘤中常伴隨表達[55]。在一項meta 分析中，73 個胃部腫瘤中有34 個（46.6%）檢測出Hp 陽性。在這些Hp 陽性樣本中，MAML1 和Twist1 的mRNA 表達水平之間存在明顯的正相關（P＜0.001），且Hp 可通過破壞 Twist1/MAML1 表達模式和相關途徑來增強胃癌生長和轉移[56]。Hp 感染的胃腺癌樣本中發現ETS2、Twist1、Siah2 表達上調，這可能是因為表達升高的ETS2、Twist 介導了Siah2 的轉錄， Siah2 表達量升高則促進了Hp 感染的胃癌細胞的侵襲和轉移[57]。在胃癌惡性組織中，由于PDCD4 和Twist1 的表達量成反比，因此Hp 感染的胃癌細胞系中發現CagA 是通過抑制PCCD4 增加Twist1 的表達量調節EMT 的發生[41]。

3.4.6 CagA 與腫瘤抑制蛋白p53 的細胞凋亡刺激蛋白間相互作用 CagA 與腫瘤抑制蛋白p53 的細胞凋亡刺激蛋白（CagA-ASPP2）的相互作用是Hp感染后細胞極性缺陷的前提之一。通過ASPP2 的聚集作用，緊密連接的頂端Par 復合物ASPP2-Par3-aPKC 和基底外側復合物Par1b 形成了異常連接，此時CagA 實現了使受到Hp 感染的上皮細胞失去極性，而干擾CagA-ASPP2 的相互作用可以通過抑制RTK/PI3K/AKT 通路給下游傳導的信號來實現，抑制EMT 并降低Hp 在胃中的存活率[58]。

3.4.7 孕激素和脂肪Q 受體家族成員3 孕激素和脂肪Q 受體家族成員3（progestin and adipoQ receptor 3, PAQR3）是一種新發現的腫瘤抑制因子，其下調與胃癌患者的轉移加速和預后不良密切相關[59]。PAQR3 過表達能夠直接抑制胃癌細胞的細胞增殖、遷移和EMT[60]。通過調節TGF-β/Smad 信號通路，PAQR3 還顯著抑制Hp 感染的HGC-27 細胞遷移和侵襲[61]。

3.4.8 微小RNA miRNA 在胃癌中的作用至關重要。在感染Hp 的人群中發現miR-29a-3p 可以調控胃上皮細胞的變化，這可能是通過直接靶向胃上皮細胞中的A20 基因實現的，此過程促進了Snail、Vimentin 和N-cadherin 的表達，同時抑制E-cadherin的表達[62]。抑制胃上皮細胞miR-21/PDCD4 信號通路后，可以使COE 通過調節EMT 進而抑制Hp 誘導的炎癥反應[42]。另外，miR-134 可能通過靶向FoxM1 抑制受Hp 感染的SGC-7901 細胞的侵襲和EMT[63]。

3.4.9 Hp 60190 株及其等基因突變株 在 MKN-45 細胞中， CagA 能夠增強雌二醇對HOTAIR 的促進作用，進一步促進EMT，但通過與選擇性ER 降解劑氟維司群共同處理可逆轉[64]。與非致病菌株相比，Hp 致病菌株顯著上調所有3 種胃細胞系中的EMT 相關基因Snail、Slug 和Vimentin。胃泌素和MMP-7 siRNA 和MMP-7 中和抗體顯著抑制了Hp感染的胃細胞系中可溶性肝素結合表皮生長因子（soluble heparin-binding epidermal growth factor, HBEGF）表達減少，并降低了EMT 基因表達。胃泌素siRNA 也逆轉了Hp 對 EMT 的影響[65]。

4 幽門螺桿菌感染后相關信號通路的激活與EMT

在一些報告中，Hp 能通過T4SS 激活NF-κB，而CagA 本身也能依靠RAS-MAP 激酶信號通路激活NF-κB，由此誘導了IL-8 的上調表達，引發炎癥反應與EMT[23,34]；另一方面，在進入宿主細胞后，磷酸化的CagA 能夠與宿主細胞質內的酪氨酸磷酸酶SHp-2 產生相互作用，產生不同于前的炎癥反應，并促進胃癌發展[66]。

4.1 NF-κB 通路

Hp 菌株和間充質干細胞共培養產生的上清液不僅具有促EMT 作用， 其中NF-κB-p65 磷酸化、IL-6 的表達水平也顯著升高[67]，表明Hp 能通過NF-κB 通路誘導GC 細胞EMT、侵襲和轉移。一項關于Hp 的芯片數據和IκB 轉染實驗也證實了在受感染的胃AGS 細胞系中，NF-κB 被Cag-PAI+Hp 激活后，激活了ZEB1，NF-κB 又反式激活細胞中包含Vimentin 和Snail1 在內的EMT 效應器[68]。動物實驗表明，大鼠的成纖維細胞的活化可以直接通過Hp 產生的CagA 發生，間接通過TLR2 和TLR4 發生，并導致EMT 標志物Snail 的快速表達，這是通過轉錄因子NF-κB 和STAT3 信號傳導介導實現的[69]。

4.2 TGF-β/Smad 通路

4.3 PI3K/AKT 信號通路

多數研究表明，發生了EMT 的腫瘤細胞侵襲能力增強，其主要機制與PI3K/AKT 信號通路活化引起的細胞黏附能力下降密切相關[72]。生信分析與實驗證明，TREM2 與胃癌中的Hp 感染狀態密切相關，TREM2 可能通過抑制PI3K 和AKT 的磷酸化，調控PI3K/AKT 信號通路促進GC 細胞EMT 進展[73]。另外，Yoon JH 等[53]人證明CagA 誘導了AGS 和HFE-145 細胞以及CagA 陽性人黏膜中的p-AKT 上調，這種現象與EMT 密切相關。蝦青素通過阻止Hp 刺激的細胞中PI3K/AKT/mTOR/NF-κB 的激活，抑制了MMP-7 和MMP-10 的表達，以劑量依賴性阻滯EMT 的進程[74]。Wang Z 等[75]發現，Hp 的毒力因子γ-谷氨酰胺轉移酶通過消耗胃中的谷氨酰胺，減少三羧酸代謝物α-酮戊二酸，使間充質干細胞遷移到胃部，激活PI3K-AKT 信號通路，促進了間充質干細胞的遷移、自我更新和多能性。感染Hp 后，GSK-3β 通過Ser9 位點的發生磷酸化而失活，然而，通過PI3K/AKT 通路抑制其磷酸化，即可抑制Snail表達[76]。

4.4 Hippo 信號通路

Hippo 通路在器官大小控制以及組織的生理和病理過程中起著關鍵作用。其下游效應器YAP1 和TAZ 接收上游刺激并發揮轉錄活性[77]。原因可能是TAZ 通過Hippo 通路調節ZEB1 表達，同時也誘導了CagA 陽性Hp 的EMT 程序，且后續實驗證明，Ecadherin 的下調使細胞更易于過度表達ZEB1 并產生EMT 變化[30]。Molina-Castro SE 等[78]也證明了在CagA 的刺激下，LATS2 及其底物YAP1 激活了Hippo通路，具體表現為LATS2 的表達能促進胃上皮細胞系表達基底上皮表型并抑制Hp 促EMT 作用。另一文獻也表明，CagA 的敲除減弱了Hp 對YAP 的激活作用，使Hp 誘導的EMT 受到抑制[79]。

4.5 JAK/STAT 信號通路

Hp 釋放的CagA 可以促成大鼠胃成纖維細胞的激活或者分化，這些作用由轉錄因子也可以通過STAT3 信號介導，導致Snail1 蛋白快速表達[69]。Tipα 能顯著上調SGC7901 細胞中EMT 相關標志物的表達，同時激活IL-6/STAT3 信號通路促進EMT，從而加速胃癌的腫瘤侵襲性[45]。

4.6 Wnt2/β-catenin 信號通路

MNNG 和慢性Hp 感染協同作用促進了GES-1細胞和小鼠胃黏膜侵襲和遷移的增強、EMT/間充質表型的增加，同時，Hp 感染或MNNG 誘導作用還引起Wnt2 和β-catenin 的表達和激活增強。總之，這些發現表明慢性CagA+幽門螺桿菌感染與MNNG 刺激可以協同并誘導胃黏膜上皮細胞的間充質樣特性[80]。

5 其他

Afadin 蛋白水平在幽門螺桿菌感染的兩種不同細胞系中出現降低，而EMT 的指標（如ZEB1、Vimentin 等）表達增加。RNAi 對Afadin 的沉默促進了EMT 進程，這可能導致胃癌的發生[81]。 Hp CagA+VacA+菌株通過上調ZEB1 轉錄Claudin-2、CDX2表達促進AGS 細胞侵襲，姜黃素正丁醇提取物可以通過抑制以上標志物的表達來抑制其對AGS 細胞的影響[82]。溶酶體相關蛋白跨膜4β（lysosomalassociated protein transmembrane 4β, LAPTM4B）的下調也可抑制胃癌細胞的侵襲EMT[83]。非受體酪氨酸激酶c-Abl 在pAblT735 與14-3-3 蛋白相互作用下，在細胞之中出現了滯留，從而增強了Hp 介導的細胞伸長和遷移[53,84]。

6 小結與展望

侵襲和轉移是惡性腫瘤的重要特征，而EMT促進了這一重要過程。在對幽門螺桿菌的研究中，目前已發現Hp 參與了EMT 并具有促進EMT的作用。Hp 感染宿主后，會通過T4SS 的激活引發CagA 的易位，并進一步推動EMT 進展。此過程關系到多個通路和因子，本文主要從自噬及信號通路方面總結了Hp 對于EMT 的作用，但仍有一些機制尚未明確。在今后的研究中可以在c-Abl、LAPTM4B 等方面進一步深入研究以更確切地了解其機制，相信隨著對其深入探討，這一機制可為胃癌發生、發展以及對胃癌的臨床治療提供新的思路和藥物靶點。