2003—2022年我國結直腸癌研究的文獻計量分析

蔡招聘, 管觀文, 陳佑甲, 金志剛

(浙江師范大學 生命科學學院,浙江 金華 321004)

據“Bentham Science”統計顯示,2021年結直腸癌(colorectal cancer)是全球第三大常見癌癥,也是死亡率排名第二的癌癥[1].隨著我國人民生活質量的提高和飲食結構的變化,尤其是西方飲食的融入,國內結直腸癌患者逐年增多.結直腸癌是結腸癌和直腸癌的總稱,臨床上簡稱為“大腸癌”,具有高發病率和高死亡率的特點[2].由于結直腸癌患者的早期癥狀不典型,容易被診斷為普通的腸道疾病,直至病情嚴重后才被診斷為結直腸癌,錯過了最佳治療時間,導致后期治療階段死亡率高、預后差[3].在臨床上結直腸癌常見的癥狀包括：排便習慣改變、直腸出血引起的便血、缺鐵性貧血;腹痛、消瘦和食欲不振;疾病后期結直腸癌易轉移,最常見部位是肝、淋巴結、肺和腹膜[4].近幾年的臨床統計發現,結直腸癌發病率隨著年齡的增長而升高,近1/3的患者是75歲以上的老年人[5],但需注意的是,50歲以下的早發性結直腸癌患者不斷增加,呈現逐漸年輕化的趨勢[6].結直腸癌的主要患病因素包括：飲食的西化,通常涉及大量紅肉和加工肉類、高果糖玉米糖漿和不健康的烹飪方法;食用抗生素、合成食用色素、味精、二氧化鈦等添加劑;生活中缺乏鍛煉和久坐不動的行為等[7].目前,結直腸癌治療已成為當前癌癥研究的重點方向之一,了解其研究進展、當前熱點和未來發展趨勢可以為研究人員提供新方向.

Citespace是著名信息可視化專家陳超美教授使用Java開發的分析軟件,其顯著優勢在于能夠以可視化語言顯示大量文本信息[8],并以知識圖譜的形式展現該領域的研究演變和趨勢,方便對領域的發展進行直觀的分析,減少研究工作量,是信息可視化分析中具有獨特影響力的分析軟件[9].本文通過Citespace軟件對中國知網(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)數據庫中結直腸癌相關學術論文進行文獻計量分析,從多元、分時和動態的視角展現國內結直腸癌領域在一定時期內的發展趨勢和未來的發展方向.

1 數據來源和分析方法

1.1 數據來源

本研究的數據來源于CNKI,使用高級檢索學術論文進行數據采集,設置主題或關鍵詞為“結直腸癌”“結腸直腸癌”“結腸癌”“直腸癌”“大腸癌”,時間選取近20年(期刊發表時間為2003—2022年),在文獻分類目錄中檢索“醫藥衛生科技”目錄下的“基礎醫學”“臨床醫學”“腫瘤學”和“生物醫學工程”,以及“基礎科學”目錄下的“生物學”研究方向的全部學術期刊,共檢索出75 549篇學術論文,其中只包括相關論文和綜述,不含會議論文、報紙、專利、圖書、政府文件等.以refworks格式導出文獻的出版年份、主題、關鍵詞、作者、研究機構等信息,利用Citespace中的數據處理工具,數據庫類別選擇CNKI,對檢索的結果進行篩選,未檢測到重復文獻.

1.2 分析方法

本次計量分析使用可視化分析軟件Citespace(5.6.R4)處理檢索出的數據,并進行計量分析.通過機構分析、作者分析、關鍵詞分析、時間軸聚類分析和突現詞檢測分析,對國內結直腸癌的研究熱點和未來研究趨勢進行闡述和預測.

Citespace的設置參數為：時間跨度(time span)=2003—2022,時間切片(years per slice)=1,主題詞來源(term source)=作者關鍵詞(author keywords)+關聯關鍵詞(keywords plus)+標題(title)+摘要(abstract),節點類型(node types)分別選擇作者(author)、關鍵詞(keyword)和機構(institution),選擇標準(selection criteria)=top 20,網絡連線強度選擇cosine,按照各類指標繪制可視化圖譜和各統計表.

2 結 果

2.1 年發文量情況

借助CNKI的數據統計,繪制2003—2022年結直腸癌相關發文量的統計圖(見圖1).折線圖顯示,結直腸癌相關研究的發文量總體呈現逐年上漲趨勢,表明我國結直腸癌疾病的研究熱度不斷上升,在2019年達到頂峰,之后可能由于新型冠狀病毒席卷全球,各醫療衛生行業受到沖擊,醫療衛生研究逐漸向新型冠狀病毒傾斜,導致結直腸癌發文量逐年下降.

圖1 2003—2022年中國結直腸癌發文量統計

2.2 發文機構分析

在Citespace的節點類型中選擇institution進行發文機構的可視化分析,閾值設置為27,繪制各機構可視化分析圖譜(見圖2),以及發文量最多的前20名機構(見表1).根據圖中的數據可知,共有節點461個,關系線102條,密度為0.001 0.根據發文量的不同,節點會呈現不同的大小,發文量越多則節點越大,圖中的關系線可以反映不同研究機構之間的合作程度,線條越多則和其他機構之間的聯系越緊密.表1顯示,發文量最多的機構是四川大學華西臨床醫學院,其被國家衛生健康委員會公布為首批腫瘤多學科診療試點醫院,是中國西部疑難危急重癥診療的國家級中心單位.該機構借助其作為腫瘤重點醫院的優勢,收集了較多病人的組織樣本,從而深入研究結直腸癌的病理機制.其余的機構也以高校的附屬醫院居多,可能原因是,醫院獲取結直腸癌患者的數據和樣本較容易,再結合高校的實驗儀器設備進行實驗探究,從而達到較高的發文量.但是圖2中機構之間的關系線較少,各個機構的合作較分散,以散點為主.按地理位置分析,機構集中在西南和華南地區,在西南地區的機構之間的合作相對其他地區機構的合作更密切,其他地區的研究機構之間的合作交流仍有較大的提升空間.

圖2 結直腸癌相關研究發文機構關系圖譜

表1 結直腸癌研究發文量最多的20個機構

圖3 結直腸癌研究領域作者合作關系圖

2.3 發文作者分析

發文作者的數據分析和發文機構分析操作相同,選擇author進行分析,閾值為21,得出可視化分析結果(見圖3和表2).從圖3的統計數據可以得出,節點406個,關系線529條,密度為0.006 4.發文作者出現團隊合作的情況,分別以李立和王錫山為主的團隊聯系較密切,并且發文量也較多,而其他作者之間合作仍較少,大多數作者以獨立發文為主,發文作者之間知識共享和學術交流性不強.根據作者發文量的統計表(見表2),發文量較多的作者依次是李立、汪曉東、王錫山等.李立教授是機構分析排名第一的四川大學華西臨床醫學院的腸道外科主任醫師,主要參與結腸、直腸和肛門疾病的診治,開展了一系列改良的微創手術,率先實施了結直腸外科治療技術并制定微創程序化操作流程,推動了結直腸癌臨床治療技術的快速發展.

表2 結直腸癌研究發文量最多的20個作者

2.4 研究熱點分析

研究熱點要從關鍵詞的文獻計量學角度進行分析,一定時期內出現的高頻關鍵詞可以表示該時間段的研究熱點.將節點類型設定為keyword后進行關鍵詞分析.去除詞義相近的關鍵詞,分析得到關鍵詞圖譜(見圖4),以及頻次前20的關鍵詞表(見表3).為了更簡潔地顯示領域內具有代表性的關鍵詞,先對關鍵詞進行聚類分析,再進行關鍵詞的時間軸分析(見圖5),時間軸圖譜是分析該領域在不同時間段的研究熱點,以及熱點的起始時間和結束時間,揭示各個研究方向與時間的關系.聚類排序是#0發病率、#1結直腸癌、#2腹腔鏡和#3奧沙利鉑(oxalipla-tin),數字越小聚類中包含的關鍵詞越多.數據顯示聚類平均輪廓值S(mean silhouette)=0.597,聚類模板值Q(modularity)=0.375 1,按照聚類分析標準,S>0.5聚類合理并符合實際,Q>0.3聚類結構顯著.

圖4 結直腸癌研究領域關鍵詞圖譜

根據聚類分析可知,“發病率”是含關鍵詞最多的聚類.臨床統計發現,男性的結直腸癌發病率比女性高30%,早發性結直腸癌占全部癌癥診斷的10%,在未來有可能增加到12%[10].結直腸癌患者隨病情的惡化,癥狀會發展到全身,周邊器官開始衰竭受損,最終導致患者死亡,早發現、早診斷和早治療是降低患者死亡率最有效的途徑.目前,糞便中腫瘤標志物檢測是結直腸癌早期篩查的主要方式,操作方便且不會對患者產生負面影響[11].在時間軸圖譜(見圖5)的2022年時間節點處出現“腸道菌群”,是目前研究熱點之一.腸道菌群由大量微生物組成,被認為是人類健康和疾病中“被遺忘的器官”.越來越多的證據表明,腸道菌群的生理失調與結直腸癌密切相關[12],結直腸癌患者的糞便中可以檢測到微生物組的改變,表明腸道微生物可以作為篩查的標志物.許多研究已經證明了微生物標志物與結直腸癌之間的關聯,其中,結直腸癌患者出現的肝轉移也和腸道微生物有關,但迄今為止,還沒有通用的微生物標志物用于檢測結直腸癌[13].“結直腸癌”聚類中主要以腫瘤的增殖和轉移這類關鍵詞為主.肝是結直腸癌轉移的主要器官,癌細胞通過淋巴結進入血管循環系統,再以各種黏附機制與白細胞和血小板相互結合,從而轉移到其他器官[14].2018年時間節點處出現“長鏈非編碼RNA(long noncoding RNA,lncRNA)”,長鏈非編碼RNA有200多個核苷酸,因為缺少開放閱讀框,所以無法編碼蛋白質,在腫瘤的增殖、凋亡、遷移和侵襲中可以作為關鍵的調節因子.在結直腸癌患者血液中可以檢測到lncRNA 結直腸腫瘤差異表達基因-h(colorectalneoplasiadifferentiallyexpressed-h,CRNDE-h)和lncRNA絲氨酸肽酶抑制劑kunitz 1型反義RNA1(serinepeptidaseinhibitorkunitz1antisenseRNA1,SPINTl-AS1),提示以上非編碼RNA可以作為結直腸癌診斷和預后的生物標志物[15].這些長鏈非編碼RNA在結直腸癌中表達上調,并且通過充當miRNA結合RNA,在轉錄后層面發揮促癌作用[16].

表3 結直腸癌研究領域最多的20個關鍵詞

圖5 結直腸癌關鍵詞時間軸聚類圖譜

“腹腔鏡”聚類中的關鍵詞主要與開腹手術和護理等相關.腹腔鏡手術是結直腸癌后期的治療手段之一,對于晚期結直腸癌患者的治療來看,根治性手術是目前的首選方法,包括開腹直腸癌根治手術和腹腔鏡直腸癌根治手術,根據時間軸圖譜可以看到這些根治手術在2003年就已經普及,其中,傳統直腸癌根治手術屬于開腹手術,其治療效果好,但手術創傷面積大、并發癥多、患者術后康復較慢.腹腔鏡直腸癌根治手術目前已成為廣泛使用的微創手術,具有創傷小、術中出血量少和患者術后恢復快的優點,有效彌補了傳統開腹手術的不足[17].患病后期結直腸癌轉移到肝臟后,腹腔鏡臟器聯合切除術可以有效切除癌變的肝臟,為結直腸癌患者提供了治愈的可能[18].近幾年,3D腹腔鏡技術在結直腸癌腹部外科手術中普遍使用,切除其他腫瘤也有良好的治療效果.手術僅能切除腫瘤,腫瘤對機體的損傷需要依靠其他治療方式.時間軸顯示,2008年后,結直腸癌治療的研究重點已經從手術治療轉移到臨床關懷.在2017年節點處出現關鍵詞“加速康復外科”,加速康復外科指在圍術期采取一系列優化措施減少患者的應激和減低并發癥概率,以縮短患者術后康復時間,并已廣泛應用于多種外科手術中[19].加速康復外科分為3個階段：1)術前對患者開展針對性的健康宣傳教育,減輕患者的焦慮和恐懼,縮短禁食時間,避免發生脫水,幫助患者儲存機體主要的能量和物資;2)術中加強體溫管理和各生理指標的監測,降低并發癥的概率;3)術后按時拔出輔助導管和補充營養液,鼓勵患者下床活動,指導恢復口服飲食[20].

“奧沙利鉑”聚類中出現了“化療”“亞葉酸鈣(calcium folinate)”“卡培他濱(capecitabine)”“氟尿嘧啶(fluorouracil)”等關鍵詞.近幾十年來,化療一直是延長患者壽命的主要治療方式,其中,卡培他濱和亞葉酸鈣是抑制結直腸癌轉移的主要化療藥物,這些藥物是DNA損傷誘導劑,在治療的同時,患者自身的正常細胞也會受到傷害,比如卡培他濱本身沒有細胞毒性,但是在腫瘤部位可以轉化為具有毒性的氟尿嘧啶.長期使用化療藥物,在患者體內易形成耐藥性,影響藥物的長期療效.因此,在治療后期須采用多樣化治療方式,其中靶向性治療可以最大程度減少副作用,貝伐單抗(bevacizumab)、西妥昔單抗(cetuximab)和康奈非尼(encorafenib)都是常用的靶向治療藥物[21].近幾年,在臨床上出現一種新型葉酸鹽類似物雷替曲塞,是胸苷酸合成酶特異性水溶性抑制劑[22],其主要作用機制是阻斷腫瘤細胞DNA復制.DNA復制需要胸苷酸合酶來合成胸腺嘧啶脫氧核苷三磷酸(TTP),而雷替曲塞其能夠抑制胸苷酸合酶活性.與5-氟尿嘧啶相比,雷替曲賽可有效增強對胸腺嘧啶合成酶的抑制能力,有更強的抗腫瘤作用.有研究指出,雷替曲塞作為特異性的胸苷酸合成酶抑制劑,其可作為增敏劑使用,與5-氟尿嘧啶相比,協同用于腫瘤治療的效果更好.雷替曲賽能夠通過細胞膜外還原型葉酸鹽載體系統,將其代謝為多谷氨酸類化合物,在患者體內停留的時間加長并保持穩定的藥效濃度,從而控制住病情.雷替曲賽可發揮與5-氟尿嘧啶相似的治療效果,且其不良反應發生率低于5-氟尿嘧啶,可以用于治療不適合5-氟尿嘧啶的晚期結直腸癌患者[23].

3 結直腸癌研究趨勢分析

對研究前沿的探索有助于預測未來的研究趨勢,為研究人員提供新的研究問題和方向.通過Citespace進行突現詞分析,除去相同詞義的突現詞后選取突現強度前30個突現詞,根據突現詞的出現時間進行排序,得到結直腸癌相關領域突現詞表(見表4).表中“+”代表關鍵詞在此年份為突現詞,“-”代表非突現詞.

表4 結直腸癌30個突現詞

根據突現詞圖譜的數據,近20年我國的結直腸癌研究可以分為三大階段：第1階段為2003—2006年,該階段處于結直腸癌的臨床患病現象分析和藥物的初步治療,臨床癥狀發現結直腸癌患者在后期會出現肝腫瘤和淋巴結轉移,患病人群主要是老年人.研究發現,結直腸癌主要轉移到肝臟,這是由原發性結直腸癌的細菌傳播引起的,腫瘤駐留大腸桿菌進而破壞腸道血管屏障,腸道血管屏障損傷后,細菌會穿過腸道血管播散到肝臟,促進癌細胞的轉移[24].第2階段持續時間為2007—2013年,該階段處于結直腸癌的藥物研究和臨床試驗階段,本階段的突現詞是護理、治療、卡培他濱和外科治療等.治療方法已經從臨床的廣譜治療轉為針對性治療,經典抗腫瘤藥物卡培他濱在治療時搭配上臨床護理,患者的生存率得到了提高.第3階段為2014—2022年,臨床手術治療成為這一階段的研究熱點,包括結直腸癌根治術、腹腔鏡手術、開腹手術等.

隨著醫療水平的提高,國內對結直腸癌的研究重點已經向初期診斷、預防和護理等方面轉移,前期結直腸癌的監控將成為研究熱點趨勢之一,同時對晚期結直腸癌的治療研究投入會增加,熱度將持續上升.“Meta分析”突現詞強度高,Meta分析是用于比較同一科學問題的不同研究結果的一種統計學方法,比較結果的可信度取決于選取的文獻質量.Meta分析發現,腹腔鏡手術相比于開腹手術,手術時間延長,腫瘤直徑和淋巴結檢出數量沒有差異,而且出血量少,術后出現并發癥切口感染率和圍術期病死率明顯降低[25].Meta分析特有的分析方式可以對臨床試驗結果進行整合,提取出可信度高的實驗結論,將成為研究人員分析實驗結論的輔助工具之一.“生活質量”這個突現詞持續到2022年.隨著癌癥檢測和醫療水平的進步,患者的壽命得到延長,但是結直腸癌治愈后會對幸存者的生活質量和心理健康造成重大影響,臨床統計發現,患者經過造口手術后并發癥發生率約為21%～70%,嚴重影響患者的生活質量[26],導致幸存者存在更高水平的焦慮和抑郁[27],解決預后人群的心理健康問題也將是未來的研究趨勢之一.

4 討 論

對近20年結直腸癌相關的文獻計量分析表明,自21世紀初開始,該領域的發文量逐年遞增,側面反映出國內結直腸癌的患病率增高,因此,其發病機制和治療方法備受關注,研究熱度也在不斷增加.結直腸癌研究的發文作者排名首位的李立教授最高發文量達到了142篇,和其他作者聯系密切,但大多數作者以獨立的形式發表.發文機構主要以大學的附屬醫院為主,機構之間的互通程度和發文作者之間的聯系相似,以獨立機構發文為主.結直腸癌的研究從以往的臨床現象分析逐漸過渡到癌癥前期的預防和篩查,再到癌癥后期臨床治療的不斷成熟,這是醫療衛生領域取得的極大突破.

目前國內已經建立結直腸癌的預防和治療流程,但結直腸癌的發病率和死亡率卻在不斷上升,并呈現年輕化趨勢.對于晚期的癌癥患者目前仍沒有完全治愈的臨床手段,因此,結直腸癌的研究重心將轉移到前期定期篩查、新的藥物開發和靶向治療等方向.就結直腸癌患病的因素而言,大部分是由于患者不健康的生活習慣,通過加大對結直腸癌的科普宣傳力度并結合定期篩查是預防結直腸癌的有效措施.目前常用的糞便腫瘤標志物檢測是判斷結直腸癌的主要手段,但其只能在前期檢測中發揮重要作用,對后期患者的身體檢查幫助較少.近年來,腸道微生物在結直腸癌中的作用逐漸被證實,相比于腫瘤標志物,腸道微生物標志物所反映的患病情況更為豐富,不僅可以檢測是否患病,還能在患病后檢測腫瘤轉移程度,并解釋化療藥物出現耐藥性的原因,提供治療靶點進行微生物靶向性治療,比起傳統的化療有更大的發展空間.最新的研究發現,具核梭桿菌(Fusobacteriumnucleatum)可以被招募到腫瘤細胞中,轉化成致病細菌,并且致使細胞產生耐藥性[28],為腫瘤細胞建立免疫的微環境,促進腫瘤細胞的增殖和轉移.所以,具核梭桿菌有望作為結直腸癌診斷的微生物標志物,成為關鍵的治療靶點之一[29].

與健康相關的生活質量是癌癥患者預后加快恢復的必要因素[30],遵循健康的飲食并保持心理健康有助于患者適應新的生活方式,并降低焦慮和抑郁的概率[31].但是患者在目前規劃的高質量生活中,只在初期有降低抑郁和焦慮水平的效果,而后期卻沒有改善,其具體原因尚不清楚,這會給患者帶來新的健康問題.手術治療對患者來說必不可少,但預后治療也尤為重要,患者的生活質量和心理健康問題亟待解決.加速康復外科的出現,緩解了這方面的臨床需求,研究表明,其措施有效改善了患者的焦慮和抑郁水平,縮短了術后的康復時間.加速康復外科的進一步普及和發展,有望讓更多結直腸癌患者受益.