手骨關節炎危險因素研究進展

劉慧敏 劉福蓉 師秀茹 于蕾 呂新亮 張鐸 李國華

【摘 要】 手骨關節炎是骨關節炎最常見的類型，是引起關節慢性疼痛的最常見疾病之一，降低了患者的生活質量并極大影響心理健康。目前對手骨關節炎重視不足，危險因素鮮有報道，防治形勢比較嚴峻。整理近年來國內外相關文獻提示，手骨關節炎發病大致分為年齡、人種、性別和遺傳等不可控危險因素，以及肥胖、職業、營養、吸煙、飲酒和合并癥等可控危險因素，表明手骨關節炎是多因素參與的復雜病理過程，應該注意識別并積極干預，從而更好地防治手骨關節炎。

【關鍵詞】 手骨關節炎；骨質疏松；危險因素；研究進展；綜述

手骨關節炎（hand osteoarthritis，HOA）主要表現為手指間關節和拇指腕掌關節疼痛、腫脹，活動受限，甚或畸形，是骨關節炎（osteoarthritis，OA）最常見的類型，是引起關節慢性疼痛的常見疾病之一［1］，降低了患者的生活質量并極大影響心理健康。HOA相比其他部位OA沒有得到重視，危險因素也鮮有報道，其防治形勢比較嚴峻。本文整理近年來國內外相關文獻，對HOA的危險因素進行綜述。

1 不可控危險因素

1.1 遺 傳 HOA是OA所有類型中遺傳可能性最高的，約為60%［2］。但不同關節遺傳風險不同，一項對照研究發現，在第一指間關節中骨贅的遺傳率為63%，而在近端指間關節中只有30%［2］。HOA表現為家族聚集性，一級親屬患HOA的風險增加5.5倍［3］。在全基因組關聯研究中發現了與HOA顯著相關的易感基因，大致分為三類：炎癥基因、生長因子信號轉導基因以及軟骨基質和完整性基因［4-7］。炎癥基因方面，病例對照關聯研究發現，白細胞介素（IL）-13/IL-4/IL-4R基因的多態性是HOA的潛在易感基因；還有研究提示，HOA風險可能與IL-1區域相關，特別是集中在IL-1B和

IL-1RN［4］。細胞信號轉導相關基因有ALDH1A2基因，可以催化細胞合成維甲酸，維甲酸具有抗炎特性，在前肢發育中發揮作用［5］，研究表明，關節組織中ALDH1A2表達減少會增加HOA的風險［6］。

內在軟骨保護和基質發育基因方面，WNT9A基因rs10916199位點是HOA尤其是拇指關節的潛在致病基因［7］。另外，GNL3 基因與細胞增殖、分化和細胞周期調控有關，也證實是HOA的易感基

因［8］。雖然發現越來越多的遺傳風險基因與HOA有關，但就目前看來，尚未能夠發現實際應用于臨床且具有足夠預測價值的HOA風險相關基因型。

1.2 性 別 性別與HOA的患病風險有關，女性50歲以后HOA發生率高于男性［9］。女性與HOA的相關性體現在月經初潮、雌激素、絕經期、骨密度和骨骺等方面。月經初潮年齡與HOA的發生呈負相關，可能是因為初潮過早會導致機體過早衰

老［10］。雌激素可以調節ALDH1A家族基因，該基因與前肢發育和炎癥有關，可以減少HOA的發生［5］。所以有研究發現，女性有癥狀的HOA通常出現在典型的絕經期前后且可持續數年［9］。研究表明，在一組55歲絕經后婦女中，有2/5為HOA患者，其中1/6有中度至重度HOA并致殘［11］。

女性HOA患者在絕經后骨密度水平明顯降低，而骨密度降低與2年內進行性HOA有關［12］。女性骨骺指數在40歲之前幾乎保持不變，40歲之后比男性增長得更快，而骨骺增大是誘發鄰近關節HOA進展的因素［13］。針對女性雌激素水平的變化，在絕經前或絕經后3個月開始使用激素替代療法，可以降低更年期前后HOA的風險［14］。以上研究表明，女性尤其是絕經后女性是HOA的危險因素。

1.3 年 齡 HOA的發生與年齡密切相關，40歲

之前較少出現，但在70歲以后發病率會急劇上升［15］。對韓國65歲以上老年人的前瞻性研究發現，衰老與HOA相關［16］。冰島的一項研究表明，遠端指間關節、近端指間關節和拇指腕掌關節這3個主要部位HOA的嚴重程度與年齡增長呈正相關，在50歲以后尤為明顯［17］。隨著年齡的增長，骨骺增大的進展速度增加，骨骺增大可以誘發HOA［13］。年齡與HOA相關的機制研究發現，KLOTHO風險等位基因是一個重要的衰老相關基因，可能通過骨重建參與HOA的發病［18］。另外一項隊列研究表明，白細胞端粒縮短（一種生物衰老的衡量標準）增加了4年后出現HOA的概率［19］。

1.4 種 族 不同種族之間HOA的發病率存在明顯差異。新加坡和英國人群的HOA患者，其拇指腕掌關節患病率有差異［20］。與非裔美國人相比，白人的HOA發病率和進展更為頻繁［21］。基于多人群的前瞻性研究表明，在年齡較大（≥65歲）時，男性HOA發病率高于女性，而在年輕時，黑人男性的HOA患病率高于黑人女性，與白人女性相

似［22］。在種族差異的危險因素研究中發現，白人無癥狀HOA的患病率顯著高于黑人，并在同一隊列的后續研究中還發現，白人患者HOA的進展較迅速，且較為嚴重［23］。總體而言，白人比黑人和亞洲人患HOA的風險更高。

2 可控危險因素

2.1 肥 胖 肥胖是HOA發生的危險因素，但也有爭議。流行病學研究表明，體質量指數與HOA疼痛嚴重程度呈正相關，且肥胖對疼痛的全身性影響在手部更顯著［24］。一項30年的隨訪研究顯示，體質量指數較高和肥胖是第一腕掌關節炎的主要危險因素［25］。基于西班牙地區的流行病學調查研究顯示，與體質量指數 < 25 kg·m-2的患者相比，體質量指數增加了HOA的發病率［26］。肥胖會導致慢性炎癥、脂肪細胞肥大，通過物理原因，促進細胞破裂，引起炎癥反應，從而誘發HOA［27］。同時營養過剩可能導致全身脂質過載，循環中的

78種脂肪酸水平和脂毒性增加，從而對軟骨細胞產生有害影響。荷蘭的一項研究表明，血漿脂肪酸增加與男性HOA呈正相關［28］。在肥胖患者中瘦素水平顯著升高，且其可以通過促炎作用和調控代謝介質分解軟骨細胞［29］，與OA的嚴重程度相關。

但也有相關研究認為，肥胖與HOA之間沒有相關性［30］，體質量指數對負重關節如膝、髖等的OA風險有重要的因果影響，但對手部關節影響不大［31］。

2.2 職 業 某些職業增加了HOA的患病風險，主要集中在涉及重復運動的工種，如農民、女性清潔工、廚師、板球運動員、牡蠣捕撈工人、筷子的使用、繁重勞動、鉗子抓握等［32-37］。在韓國從事田間耕作的女性農民患HOA的風險比從事水稻種植的女性農民高［32］。不同學校廚師的赫伯登結節和HOA的發生率不同，每天只準備30～80頓學齡前午餐的廚師比每天準備150～450頓飯的學校廚師的HOA和赫伯登結節的發病率多2倍［33］。在≥30歲的前任和現任板球運動員中，手部受傷史增加了HOA的發病率［34］。一項基于590名漁業工人的研究表明，從事牡蠣脫殼者的HOA患病率高于其他漁業工人［35］。最近的一項病例對照研究也表明，職業中體力負荷的增加會加大拇指腕掌OA的風險，男性尤為多見，這可能與繁重勞動類別的工作量有關［36］。鉗子抓握等精細運動會影響拇指腕掌關節和第二掌指關節，從而加重HOA的發展［37］。

2.3 飲食與營養 飲食、營養與HOA的患病風險有關，如地中海飲食、膳食纖維、維生素K等。地中海飲食與OA的關系表明，堅持富地中海飲食的參與者中，OA的患病率較低［38］。纖維攝入量與老年人HOA的活動能力有關，增加纖維攝入量，有利于提高HOA患者的活動能力［39］。一項前瞻性研究發現，HOA患病率與維生素K水平呈負相關［40］，維生素K水平達標的患者其關節間隙狹窄比例明顯下降。也有隨機對照試驗發現，維生素K對HOA沒有影響［40］。是否與維生素K的濃度水平有關，有待進一步研究。

2.4 吸煙和過度飲酒 吸煙對HOA的影響尚不清楚。有學者提出吸煙可能會通過損傷軟骨和刺激全身炎癥增加OA的風險。尼古丁還可以抑制細胞因子和蛋白質的表達，包括膠原、骨形態發生蛋白和生長因子，從而利于HOA發展，但其明確的關系尚未被證實［41］。有研究表明，吸煙有較少的關節放射學改變［42］，可降低赫伯登結節的風險［43］。然而，也有研究表明，吸煙與HOA缺乏關聯性［44］。

飲酒與HOA的發病有關。飲酒可能會通過炎癥反應增加HOA的風險，且與HOA的嚴重程度之間存在微弱的正相關［45］。乙醇可以通過活性氧引發的氧化應激反應，包括誘導細胞死亡、基質蛋白多糖分解、潛在基質降解酶的產生上調等，擾亂軟骨的動態平衡并促進分解代謝，從而導致HOA的發生。在相關動物實驗研究中也得到了證實［46］。

2.5 與合并癥的聯系 糖尿病、心血管疾病、原發性干燥綜合征等與HOA相關。糖尿病會增加HOA患者的疼痛，并不利于HOA癥狀和功能的改善［47］。長期調查1型糖尿病患者發現，其HOA患病率也較高，且長期血糖增高會導致手部疼痛，殘疾和僵硬［48］。糖尿病導致的HOA與葡萄糖代謝紊亂引起的內質網應激有關，內質網既可以使軟骨變性，又可以降低軟骨細胞的增殖，從而誘發OA［49］。胰島素控制血糖對骨代謝有積極作用，可提高成骨細胞功能，降低破骨細胞功能，降低HOA的風險［50］。心血管疾病與HOA進展有關，且其不利于HOA癥狀和功能的改善［47］。土耳其的一項研究發現，≥50歲的女性HOA患者冠狀動脈粥樣硬化風險更高［51］。HOA與心血管疾病的相關性可能與炎癥有關，炎癥既會導致HOA，又會增加心血管疾病的風險［52］。原發性干燥綜合征患者比系統性紅斑狼瘡更容易患HOA，其患病率隨著年齡增長而增加，且原發性干燥綜合征患者可能會有更加嚴重的HOA表現，這可能與遺傳相關。干燥綜合征患者中有兩項基因的組合頻率高于系統性紅斑狼瘡患者，這些基因組合與HOA進展相關［53］。

3 小 結

隨著我國人口老齡化，HOA的發病率逐年上升，其導致的不良后果會影響到越來越多的人群，應該予以重視。HOA的發生、發展有多種危險因素，其中的不可控因素（如遺傳、性別、年齡、種族等）無法干預，但通過識別可控因素（如肥胖、職業、飲食、吸煙飲酒、糖尿病、心血管疾病等），指導人們控制體質量、職業防護、膳食營養、戒煙忌酒、合并癥管理等，可以更好地防治HOA，改善患者的生活質量。同時，我國缺乏HOA危險因素及臨床研究等相關報道，有必要開展進一步研究。

參考文獻

［1］ 趙彥萍，林志國，林書典，等.骨關節炎診療規范［J］.中華內科雜志，2022，61（10）：1136-1143.

［2］ ISHIMORI ML，ALTMAN RD，COHEN MJ，et al.

Heritability patterns in hand osteoarthritis：the role of osteophytes［J］.Arthritis Res Ther，2010，12（5）：R180-R185.

［3］ KAZMERS NH，MEEKS HD，NOVAK KA，et al.Familial clustering of erosive hand osteoarthritis in a large statewide cohort［J］.Arthritis Rheumatol，2021，73（3）：440-447.

［4］ MOXLEY G，MEULENBELT I，CHAPMAN K，et al.Interleukin-1 region Meta-analysis with osteoarthritis phenotypes［J］.Osteoarthritis Cartilage，2010，18（2）：200-207.

［5］ MARSHALL M，WATT FE，VINCENT TL，et al.Hand osteoarthritis：clinical phenotypes，molecular mechanisms and disease management［J］.Nat Rev Rheumatol，2018，14（11）：641-656.

［6］ SHEPHERD C，ZHU D，SKELTON AJ，et al.Functional characterization of the osteoarthritis genetic risk residing at ALDH1A2 Identifies rs12915901 as a key target variant［J］.Arthritis Rheumatol，2018，70（10）：1577-1587.

［7］ BOER CG，YAU MS，RICE SJ，et al.Genome-wide association of phenotypes based on clustering patterns of hand osteoarthritis identify WNT9A as novel osteoarthritis gene［J］.Ann Rheum Dis，2021，80（3）：367-375.

［8］ WANG X，XIAO L，WANG Z，et al.Common variants in GNL3 gene contributed the susceptibility of hand osteoarthritis in Han Chinese population［J］.Sci Rep，2022，12（1）：16110-16115.

［9］ HUSSAIN SM，CICUTTINI FM，ALYOUSEF B，et al.Female hormonal factors and osteoarthritis of the knee，hip and hand：a narrative review［J］.Climacteric，2018，21（2）：132-139.

［10］ KALICHMAN L，KOBYLIANSKY E.Age，body composition，and reproductive indices as predictors of radiographic hand osteoarthritis in Chuvashian?women［J］.Scand J Rheumatol，2007，36（1）：53-57.

［11］ AUROUX M，MERLE B，FONTANGES E，et al.The disability associated with hand osteoarthritis is substantial in a cohort of post-menopausal women：the QUALYOR study［J］.Osteoarthritis Cartilage，2022，30（11）：1526-1535.

［12］ KIM SK，PARK SH，CHOE JY.Lower bone mineral density of forearm in postmenopausal patients with radiographic hand osteoarthritis［J］.Rheumatol Int，2010，30（5）：605-612.

［13］ KALICHMAN L，MALKIN I，SEIBEL MJ，et al.Epiphyseal expansion in hand bones：association with age，sex，and hand osteoarthritis［J］.Osteoarthritis Cartilage，2008，16（5）：560-565.

［14］ BURKARD T，RAUCH M，SPOENDLIN J，et al.Risk of hand osteoarthritis in new users of hormone replacement therapy：a nested case-control analysis［J］.Maturitas，2020，27（1）：17-23.

［15］ WAN J，QIAN X，HE Z，et al.Epidemiological trends of hand osteoarthritis from 1990 to 2019：Estimates from the 2019 Global Burden of Disease study［J］.Front Med（Lausanne），2022，12（9）：922321-922332.

［16］ CHO HJ，MOREY V，KANG JY，et al.Prevalence and risk factors of spine，shoulder，hand，hip，and knee osteoarthritis in community-dwelling koreans older than age 65 years［J］.Clin Orthop Relat Res，2015，473（10）：3307-3314.

［17］ JONSSON H.Age related prevalence of hand osteoarthritis diagnosed by photography （HOASCORE）［J］.BMC Musculoskelet Disord，2017，18（1）：508-513.

［18］ ZHANG F，ZHAI G，KATO BS，et al.Association between KLOTHO gene andhand osteoarthritis in a female Caucasian population［J］.Osteoarthritis Cartilage，2007，15（6）：624-629.

［19］ MCALINDON T，ROBERTS M，DRIBAN J，et al.Incident hand OA is strongly associated with reduced peripheral blood leukocyte telomere length［J］.Osteoarthritis Cartilage，2018，26（12）：1651-1657.

［20］ JEGATHESAN T，STEWART CJ，TONG PY，et al.Comparison of prevalence of osteoarthritis in the hand：a multicenter retrospective cohort study［J］.J Hand Microsurg，2020，14（4）：284-291.

［21］ SNYDER EA，ALVAREZ C，GOLIGHTLY YM，et al.Incidence and progression of hand osteoarthritis in a large community-based cohort：the johnston county osteoarthritis project［J］.Osteoarthritis Cartilage，2020，28（4）：446-452.

［22］ EATON CB，SCHAEFER LF，DURYEA J，et al.Prevalence，incidence，and progression of radiographic and symptomatic hand osteoarthritis：the osteoarthritis initiative［J］.Arthritis Rheumatol，2022，74（6）：992-1000.

［23］ PISHGAR F，KWEE RM，HAJ-MIRZAIAN A，et al.Association between race and radiographic，symptomatic，and clinical hand osteoarthritis：a propensity score-matched study using osteoarthritis initiative data［J］.Arthritis Rheumatol，2022，74（3）：453-461.

［24］ GL?ERSEN M，STEEN PETTERSEN P，NEOGI T，et al.

Associations of body mass index with pain and the mediating role of inflammatory biomarkers in people with hand osteoarthritis［J］.Arthritis Rheumatol，2022，74（5）：810-817.

［25］ RYDBERG M，DAHLIN LB，GOTTS?TER A，et al.

High body mass index is associated with increased risk for osteoarthritis of the first carpometacarpal joint during more than 30 years of follow-up［J］.RMD Open，2020，6（3）：e001368-e001375.

［26］ REYES C，LEYLAND KM，PEAT G，et al.Association between overweight andobesity and risk of clinically diagnosed knee，hip，and hand osteoarthritis：a population-based cohort study［J］.Arthritis Rheumatol，2016，68（8）：1869-1875.

［27］ SILVESTRE MP，RODRIGUES AM，CANH?O H，et al.

Cross-talk between diet-associated dysbiosis and hand osteoarthritis［J］.Nutrients，2020，12（11）：3469-3481.

［28］ LOEF M，IOAN-FACSINAY A，MOOK-KANAMORI DO，et al.The association of plasma fatty acids with hand and knee osteoarthritis：the NEO study［J］.Osteoarthritis Cartilage，2020，28（2）：223-230.

［29］ 倪小坤，袁長深，梅其杰，等.瘦素在骨關節炎作用機制中的研究進展［J］.廣西醫學，2022，44（1）：105-108.

［30］ BADLEY EM，ZAHID S，WILFONG JM，et al.Relationship between body massindex and osteoarthritis for single and multisite osteoarthritis of the hand，hip，or knee：findings from a canadian longitudinal study on aging［J］.Arthritis Care Res（Hoboken），2022，74（11）：1879-1887.

［31］ FUNCK-BRENTANO T，NETHANDER M，MOV?RARE-SKRTIC S，et al.Causal factors for knee，hip，and hand osteoarthritis：a mendelian randomization study in the UK biobank［J］.Arthritis Rheumatol，2019，71（10）：1634-1641.

［32］ SIM B，LEE J，LEE CG，et al.Radiographic hand osteoarthritis in women farmers：characteristics and risk

factors［J］.Ann Occup Environ Med，2022，34（16）：

e10-e20.

［33］ NAKAMURA R，ONO Y，HORII E，et al.The aetiological significance of work-load in the development of osteoarthritis of the distal interphalangeal joint［J］.

J Hand Surg Br，1993，18（4）：540-542.

［34］ SHAH K，FURNISS D，COLLINS GS，et al.Cricket related hand injury is associated with increased odds of hand pain and osteoarthritis［J］.Sci Rep，2020，10（1）：16775-16783.

［35］ PARK JS，YOO JI，NA JB，et al.The prevalence and risk factors of musculoskeletal disorders in the hands of fishermen working as oyster shuckers［J］.Int J Occup Med Environ Health，2021，34（5）：603-615.

［36］ WOLF JM，TURKIEWICZ A，ATROSHI I，et al.

Occupational load as a risk factor for clinically relevant base of thumb osteoarthritis［J］.Occup Environ Med，2020，77（3）：168-171.

［37］ DAVIS JE，SCHAEFER LF，MCALINDON TE，et al.

Characteristics of accelerated hand osteoarthritis：data from the osteoarthritis initiative［J］.Rheumatol，

2019，46（4）：422-428.

［38］ ZENG J，FRANKLIN DK，DAS A，et al.The effects of dietary patterns and food groups on symptomatic osteoarthritis：a systematic review［J］.Nutr Diet，2023，

80（1）：21-43.

［39］ CHOPP-HURLEY JN，WIEBENGA EG，KELLER HH，et al.Diet and nutrition riskaffect mobility and general health in osteoarthritis：data from the canadian longitudinal study on aging［J］.Gerontol A Biol Sci Med Sci，2020，75（11）：2147-2155.

［40］ NEOGI T，BOOTH SL，ZHANG YQ，et al.Low vitamin K status is associated with osteoarthritis in the hand and knee［J］.Arthritis Rheum，2006，54（4）：1255-1261.

［41］ HAUGEN IK，MAGNUSSON K，TURKIEWICZ A，et al.

The prevalence，incidence，and progression of hand osteoarthritis in relation to body mass index，smoking，and alcohol consumption［J］.Rheumatol，2017，44（9）：1402-1409.

［42］ MAGNUSSON K，MATHIESSEN A，HAMMER HB，et al.Smoking and alcohol use are associated with structural and inflammatory hand osteoarthritis

features［J］.Scand J Rheumatol，2017，46（5）：388-395.

［43］ JONES G，COOLEY HM，STANKOVICH JM.A cross sectional study of the association between sex， smoking， and other lifestyle factors and osteoarthritis of the

hand［J］.Rheumatol，2002，29（8）：1719-1724.

［44］ KALICHMAN L，HERN?NDEZ-MOLINA G.Hand osteoarthritis： an epidemiological perspective［J］.Semin Arthritis Rheum，2010，39（6）：465-476.

［45］ TO K，MAK C，ZHANG C，et al.The association between alcohol consumption and osteoarthritis：a Meta-analysis and Meta-regression of observational studies［J］.Rheumatol Int，2021，41（9）：1577-1591.

［46］ KC R，VOIGT R，LI X，et al.Induction of osteoarthritis-like pathologic changes by chronic alcohol consumption in an experimental mouse model［J］.Arthritis Rheumatol，2015，67（6）：1678-1680.

［47］ SCHERZER ZA，ALVAREZ C，RENNER JB，et al.Effects of comorbid cardiovascular disease and diabetes on hand osteoarthritis，pain，and functional state transitions：the johnston county osteoarthritis project［J］.J Rheumatol，2020，47（10）：1541-1549.

［48］ MAGNUSSON K，BECH HOLTE K，JUEL NG，et al.

Long term type 1 diabetes is associated with hand pain，disability and stiffness but not with structural hand osteoarthritis features-the Dialong hand study［J］.PLoS One，2017，12（5）：e0177118-e0177130.

［49］ FENG Y，LI B，LI SJ，et al.Skp2/p27 axis regulates chondrocyte proliferation under high glucose induced endoplasmic reticulum stress［J］.Eur Rev Med Pharmacol Sci，2020，24（17）：9129-9138.

［50］ KITAURA H，OGAWA S，OHORI F，et al.Effects of incretin-related diabetes drugs on bone formation and bone resorption［J］.Int J Mol Sci，2021，22（12）：6578-6596.

［51］ CEMEROGLU O，AYDIN HI，YASAR ZS，et al.Hand and heart，hand in hand：isradiological hand osteoarthritis associated with atherosclerosis？［J］.Int J Rheum Dis，2014，17（3）：299-303.

［52］ COURTIES A，SELLAM J，MAHEU E，et al.Coronary heart disease is associated with a worse clinical outcome of hand osteoarthritis：a cross-sectional and longitudinal study［J］.RMD Open，2017，3（1）：e000344-e000351.

［53］ AKSOY A，SOLMAZ D，CAN G，et al.Increased frequency of hand osteoarthritis in patients with primary Sj?gren syndrome compared with systemic lupus erythematosus［J］.J Rheumatol，2016，43（6）：1068-1071.

收稿日期：2023-07-22；修回日期：2023-09-04