加強(qiáng)超聲在痛風(fēng)和高尿酸血癥疾病管理中的應(yīng)用

邵勤

【摘 要】 痛風(fēng)是常見的炎癥性關(guān)節(jié)炎，與高尿酸血癥相關(guān)。痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制明確，但在疾病的預(yù)防、診斷、治療各環(huán)節(jié)均存在難點，導(dǎo)致治療效果不佳。療效不佳關(guān)鍵問題在于僅將血清尿酸作為診斷和治療的單一標(biāo)準(zhǔn)和目標(biāo)，而忽視了尿酸鹽負(fù)荷這一誘發(fā)炎癥的直接原因。痛風(fēng)超聲表現(xiàn)分為特異性和非特異性表征，超聲能敏感、特異地檢測尿酸鹽負(fù)荷，提供有力的影像學(xué)指標(biāo)，有助于痛風(fēng)和高尿酸血癥的預(yù)防、診斷和病情評估及達(dá)標(biāo)治療。將超聲充分應(yīng)用于痛風(fēng)和高尿酸血癥患者全病程監(jiān)測，可有效預(yù)防疾病，提高診斷及治療效率，構(gòu)建預(yù)防-診斷-治療一體的疾病整體管理模式。

【關(guān)鍵詞】 痛風(fēng)；高尿酸血癥；超聲；疾病管理

痛風(fēng)是成年男性最常見的炎癥性關(guān)節(jié)炎，與嘌呤代謝障礙所致的高尿酸血癥直接相關(guān)，是單鈉尿酸鹽（monosodium urate，MSU）晶體沉積在關(guān)節(jié)、肌腱及其周圍軟組織中引發(fā)的炎癥。痛風(fēng)和高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）危害極大［1-7］，但有效的治療及疾病管理遠(yuǎn)未實現(xiàn)［8-9］。

肌骨超聲是近年來隨著超聲技術(shù)和設(shè)備的進(jìn)步而迅速崛起的影像學(xué)技術(shù)，與X線、CT、MRI相比，具有無創(chuàng)、無輻射、便捷、價廉等優(yōu)點。肌骨超聲是檢測痛風(fēng)患者肌肉骨骼受累的有效方式［10-12］。加強(qiáng)超聲在痛風(fēng)和HUA中的應(yīng)用有利于達(dá)標(biāo)治療及疾病管理。

1 現(xiàn)狀與困難

痛風(fēng)的病因和發(fā)病機(jī)制相對明晰，診斷和治療方法明確。合理的降尿酸治療可以使MSU晶體溶解，消除炎癥并減少痛風(fēng)石形成，但真實現(xiàn)狀并不理想。早期診斷和初始治療的延遲，降尿酸治療缺乏規(guī)范，患者依從性差等問題普遍存在［8］。造成這種困境的主要原因分析如下。

1.1 疾病預(yù)防 從預(yù)防層面看，無癥狀HUA患者缺乏有效管理。HUA是痛風(fēng)發(fā)生的重要前體，痛風(fēng)的發(fā)病率隨著血尿酸水平的升高而增加。但許多HUA患者完全無癥狀，被稱為無癥狀HUA［13］。并非所有的無癥狀HUA都會發(fā)展為痛風(fēng)，究竟哪部分人群會發(fā)生臨床痛風(fēng)并無定論。早期識別無癥狀HUA患者中的高危人群并進(jìn)行疾病預(yù)防是必須關(guān)注的問題。目前，對HUA患者是否施行降尿酸治療，各國風(fēng)濕病學(xué)會未達(dá)成共識，風(fēng)險/效益比率尚不明確［14-16］。因此，無癥狀HUA的預(yù)防治療尚無規(guī)范可循。

1.2 疾病診斷 從診斷層面看，部分不典型痛風(fēng)仍存在延遲診斷。痛風(fēng)的診斷主要依賴于典型的臨床表現(xiàn)和血尿酸水平升高，而確診的金標(biāo)準(zhǔn)是發(fā)現(xiàn)MSU晶體［17］，后者需要關(guān)節(jié)穿刺和晶體的偏振光顯微鏡檢查。臨床上部分痛風(fēng)患者癥狀并不典型，而急性發(fā)作期血尿酸水平低于日常甚至在正常范圍。關(guān)節(jié)穿刺為有創(chuàng)操作，急性期患者不易接受，偏振光顯微鏡檢查普及率低且檢測陽性率低。雙能CT有利于尿酸鹽晶體的發(fā)現(xiàn)，但有輻射且價格較高，不便重復(fù)。上述原因?qū)е虏糠只颊咴\斷難度增加，病情被延誤或誤診。針對這部分患者，亟待解決的難點是提高痛風(fēng)早期診斷效率。

1.3 降尿酸治療 從治療層面看，痛風(fēng)和HUA患者的降尿酸治療達(dá)標(biāo)率低。痛風(fēng)治療建議明確提出，單純痛風(fēng)患者目標(biāo)血清尿酸控制

在 < 360 μmol·L-1，高危痛風(fēng)患者目標(biāo)血清尿酸控制在 < 300 μmol·L-1［18］。長期以來，血清尿酸水平被認(rèn)為是常規(guī)降尿酸治療的終點。從理論上分析，只要嚴(yán)格控制血清尿酸達(dá)標(biāo)即可控制痛風(fēng)的發(fā)生、發(fā)展，但實際臨床中并非如此簡單。

痛風(fēng)缺乏準(zhǔn)確反映疾病活動性的生物學(xué)指

標(biāo)［19-20］。作為一種生物標(biāo)志物，血尿酸的減少尚未最終被證明與臨床發(fā)作次數(shù)的減少或患者長期預(yù)后的改善有關(guān)［21-22］。僅僅檢測血尿酸水平并不能完全準(zhǔn)確指示全身MSU負(fù)荷。因為檢測血尿酸水平只能提供一個即時的尿酸超載快照，而不能評估體內(nèi)MSU沉積的累積，尤其是在痛風(fēng)石形成時［23］。有研究提示，在痛風(fēng)間歇期即使血尿酸水平不高，仍有亞臨床關(guān)節(jié)炎甚至痛風(fēng)石的存在［24-25］。

新的觀點認(rèn)為，血尿酸和痛風(fēng)發(fā)作減少之間的相關(guān)性是不充分的［26-27］。在血尿酸和痛風(fēng)發(fā)作之間缺少一個部分，MSU晶體可能是其關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是MSU晶體而不是血尿酸誘發(fā)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致痛風(fēng)的發(fā)作［28］。超出正常生理代謝水平的MSU沉積形成MSU負(fù)荷，MSU負(fù)荷是指體內(nèi)MSU沉積的總量，包括痛風(fēng)石在內(nèi)［29］。它與痛風(fēng)的發(fā)病密切相關(guān)，可以預(yù)測痛風(fēng)急性炎癥的風(fēng)險，反映痛風(fēng)疾病活動性，是指導(dǎo)降尿酸治療更好的生物學(xué)指標(biāo)。

2 超聲在痛風(fēng)和HUA中的應(yīng)用

解決上述難題，超聲的應(yīng)用具有重大意義。痛風(fēng)是MSU晶體沉積在關(guān)節(jié)和（或）關(guān)節(jié)周圍引發(fā)的炎癥。沉積的MSU晶體比周圍組織反射超聲波更強(qiáng)烈因而易被識別。雙軌征、痛風(fēng)石和高回聲聚集體被認(rèn)為是MSU晶體沉積物的特征性超聲征象。雙軌征是軟骨表面MSU晶體沉積。痛風(fēng)石是MSU的細(xì)胞外沉積物被異物巨細(xì)胞和單核細(xì)胞包圍而形成的肉芽腫樣結(jié)構(gòu)。聚集體是MSU晶體沉積在滑液或其他軟組織中形成微小結(jié)節(jié)，其大小不足以定義為痛風(fēng)石。聚集體是早期MSU晶體沉積的超聲標(biāo)志，而雙軌征和痛風(fēng)石是慢性痛風(fēng)MSU晶體沉積的有用標(biāo)志［30-31］。滑膜炎是痛風(fēng)急性期受累關(guān)節(jié)最為顯著的表現(xiàn)，在超聲下表現(xiàn)為關(guān)節(jié)積液、滑膜增厚及滑膜血流信號。這些表征提示活動性炎癥，與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等炎性關(guān)節(jié)病中的超聲表現(xiàn)相似［32-34］。慢性痛風(fēng)可出現(xiàn)骨質(zhì)的侵蝕破壞，在超聲下表現(xiàn)為兩個垂直平面上的骨皮質(zhì)不連續(xù)。與其他侵蝕性關(guān)節(jié)炎如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的骨侵蝕改變不同的是，痛風(fēng)的骨侵蝕通常發(fā)生在關(guān)節(jié)外［35］。

為確保痛風(fēng)研究的同質(zhì)性，風(fēng)濕病學(xué)結(jié)果測量（OMERACT）超聲工作組于2015年制定了痛風(fēng)病變的超聲定義共識［36］。該共識定義了4種痛風(fēng)的超聲結(jié)構(gòu)性病變，包括雙軌征、聚集體、痛風(fēng)石和骨侵蝕。痛風(fēng)超聲表現(xiàn)分為特異性和非特異性表征［37］。特異性表征是與MSU晶體沉積直接相關(guān)的雙軌征、聚集體、痛風(fēng)石，非特異性表征是與急性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的關(guān)節(jié)積液和滑膜炎，以及慢性炎癥病程晚期出現(xiàn)的骨侵蝕。鑒于超聲在痛風(fēng)中的特異性表現(xiàn)，它可以在以下幾方面發(fā)揮作用。

2.1 高危HUA的預(yù)防性治療 痛風(fēng)的自然病程可分為4個階段：無癥狀HUA期、急性發(fā)作期、間歇期和慢性痛風(fēng)期。部分患者和臨床醫(yī)生重視痛風(fēng)急性發(fā)作期的治療，輕視無癥狀HUA期和間歇期的監(jiān)測和治療。越來越多的證據(jù)提示，部分無癥狀HUA患者在缺乏臨床癥狀的情況下被檢測出亞臨床滑膜炎和（或）雙軌征甚至痛風(fēng)石［38-40］，這得益于超聲、雙能CT等影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用。新發(fā)現(xiàn)促進(jìn)新的痛風(fēng)分期分類系統(tǒng)的發(fā)展，“無癥狀HUA伴MSU晶體沉積”這一新的分期被提出，也有觀點認(rèn)為可直接命名為“亞臨床痛風(fēng)”［41-42］。推測這些具有MSU晶體沉積或亞臨床滑膜炎的高危HUA人群發(fā)生臨床痛風(fēng)的概率更大。從無癥狀HUA到痛風(fēng)的轉(zhuǎn)變過程中，可能需要一定的MSU晶體沉積閾值［43］，因此，有必要早期發(fā)現(xiàn)和監(jiān)測亞臨床MSU晶體沉積。

如何早期識別HUA患者亞臨床病變及其解剖部位尚無定論，但有初步研究報道，第一跖趾關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)，及附屬肌腱發(fā)現(xiàn)MSU晶體沉

積［44-45］。超聲作為一種價廉且便捷的檢測方法，可以非常迅速地檢測且重復(fù)動態(tài)觀察。有學(xué)者建議對血尿酸水平≥8.0 mg·dL-1的無癥狀HUA患者進(jìn)行超聲檢查管理至少2年［46］，以便早期發(fā)現(xiàn)尿酸鹽晶體沉積或亞臨床滑膜炎。探討亞臨床MSU晶體沉積在疾病進(jìn)展中的重要作用及臨床意義，有助于更深入地了解無癥狀HUA，從而預(yù)防疾病的進(jìn)展。對于早期識別的高危患者給予監(jiān)測和及時干預(yù)，有助于阻止或減輕痛風(fēng)的發(fā)生、發(fā)展。

如何對無癥狀HUA實行降尿酸治療尚無肯定一致的結(jié)論。目前，對于無癥狀HUA患者進(jìn)行降尿酸治療是依據(jù)血清尿酸水平及合并的危險因素。如前所述，引發(fā)痛風(fēng)的并不是血清尿酸而是MSU晶體，血尿酸是痛風(fēng)的主要危險因素，而MSU晶體是直接危險因素。因此，有必要將MSU負(fù)荷作為降尿酸治療的依據(jù)和監(jiān)測治療反應(yīng)的主要指標(biāo)。多達(dá)1/3的無癥狀HUA患者在顯微鏡下觀察到MSU亞臨床性晶體的證據(jù)［40］。肌骨超聲不僅能夠檢測關(guān)節(jié)和肌腱中MSU晶體沉積的特征，還可提示亞臨床炎癥和骨侵蝕［47］?；谝陨嫌^點，建議對無癥狀HUA患者常規(guī)使用超聲檢測篩選具有MSU負(fù)荷的高危人群，予以積極的降尿酸治療。在治療過程中，定期監(jiān)測超聲下MSU負(fù)荷的變化，評估治療反應(yīng)，調(diào)整藥物劑量和治療時間，達(dá)到理想的治療效果。

2.2 痛風(fēng)的診斷和病情評估 影像診斷的最新進(jìn)展為痛風(fēng)的診斷和評估提供了巨大的幫助。超聲檢查和雙能CT已經(jīng)被納入美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）2015痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)［17］，兩者相比超聲更具優(yōu)勢［48-49］。超聲不僅可以發(fā)現(xiàn)特征性MSU晶體沉積的征象（雙軌征、集聚體、痛風(fēng)石），還可以檢測到急性炎癥期的滑膜炎和慢性期的骨侵蝕。因此，超聲在診斷痛風(fēng)的同時，還能評估病變分期及病情嚴(yán)重程度。超聲異常征象是痛風(fēng)診斷或鑒別診斷的關(guān)鍵證據(jù)［30］，各種超聲征象可提示不同的關(guān)節(jié)損傷。超聲在痛風(fēng)診斷方面還有另一個重要作用，如前所述，直接觀察滑液、活檢或痛風(fēng)石中的MSU晶體是診斷金標(biāo)準(zhǔn)，這需要關(guān)節(jié)穿刺或活檢術(shù)。超聲可用于定位進(jìn)行抽吸或活檢的部位，使手術(shù)更加準(zhǔn)確、安全［50］。鑒于超聲在痛風(fēng)中的良好作用，現(xiàn)已被EULAR推薦為痛風(fēng)診斷首選的影像學(xué)檢查工具［51］。對于診斷困難的患者可采取超聲定位下關(guān)節(jié)穿刺或活檢。

2.3 痛風(fēng)的達(dá)標(biāo)治療 達(dá)標(biāo)治療的概念在多種風(fēng)濕病中得到廣泛應(yīng)用，2016年EULAR首次提出了痛風(fēng)的達(dá)標(biāo)治療建議，開創(chuàng)了痛風(fēng)達(dá)標(biāo)治療的新時代［52］。其中一個首要原則是將患者的血清尿酸水平控制在目標(biāo)水平以下，以消除MSU晶體的沉積。這一策略的局限性在于未將影像學(xué)納入治療目標(biāo)。痛風(fēng)是MSU晶體沉積誘發(fā)的炎癥，MSU負(fù)荷在發(fā)病機(jī)制中起著決定性作用。超聲客觀且直觀地反映MSU負(fù)荷即雙軌征、聚集體、痛風(fēng)石的數(shù)量及大小［29］。HUA是MSU晶體沉積的主要危險因素，但不同個體形成晶體沉積所需的尿酸閾值不同，誘發(fā)炎癥的MSU負(fù)荷閾值也不同，所以血清尿酸水平并不是反映炎癥活動性的精確指標(biāo)，而MSU負(fù)荷及相關(guān)的炎癥更能準(zhǔn)確反映疾病狀態(tài)。目前的治療策略集中在抑制血清尿酸水平，臨床實踐證明，僅將血尿酸水平作為治療的目標(biāo)是不夠的［21-22，24］。血清尿酸的測量并不能評估尿酸沉積的積累，因此，不能估計尿酸消耗需要多長時間。即時血清尿酸水平與超聲檢測到的MSU負(fù)荷和炎癥并不一定相關(guān)［53］。OMERACT工作組已經(jīng)確定，在痛風(fēng)管理過程中MSU負(fù)荷是治療目標(biāo)之一［54］。在將血清尿酸控制在目標(biāo)水平的同時，也要將MSU負(fù)荷和炎癥降低至目標(biāo)范圍。由于超聲在反映MSU負(fù)荷和炎癥方面良好的敏感性和特異性，可以將超聲影像學(xué)納入痛風(fēng)達(dá)標(biāo)治療的目標(biāo)體系中。

已有研究將超聲應(yīng)用于降尿酸治療過程中，并發(fā)現(xiàn)超聲與降尿酸治療的效果相關(guān)，顯示出疾病特定跡象的消失。研究結(jié)果證實，在有效的降尿酸治療下，超聲可以觀察到MSU晶體沉積的減少和清除。降低血清尿酸水平可導(dǎo)致雙軌征的消失［55-56］。超聲測量的痛風(fēng)石對降低MSU治療反應(yīng)的變化很敏感，尿酸濃度和測量的大小變化之間有很強(qiáng)的關(guān)系［57-58］。雙軌征、痛風(fēng)石和血尿酸水平在治療后都有明顯變化。其中，雙軌征是最敏感和最早的可變標(biāo)志物［59-60］。因此，MSU負(fù)荷被OMERACT工作組確定為痛風(fēng)管理的治療目標(biāo)之一，MSU沉積的減少可以通過超聲成像來證明，主要包括痛風(fēng)病變的4個特征［54］。

超聲在痛風(fēng)達(dá)標(biāo)治療中至少可以在3個方面發(fā)揮作用。首先，在開始降尿酸治療之前，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行超聲檢測，準(zhǔn)確評估MSU負(fù)荷及炎癥，為后續(xù)治療中監(jiān)測病情變化及評估治療反應(yīng)打下基礎(chǔ)［20］。其次，在降尿酸治療全程中定期進(jìn)行超聲檢測，評估MSU負(fù)荷及炎癥的變化情況。并將其與血清尿酸水平及患者臨床癥狀相聯(lián)系，以準(zhǔn)確評估疾病活動性及療效，為臨床醫(yī)生調(diào)整降尿酸治療力度提供依據(jù)。觀察到晶體沉積物溶解可以幫助痛風(fēng)患者更好地了解疾病，并提高他們對降尿酸治療的依從性［61］。最后，超聲可用于長期隨訪。有效的降尿酸治療可以達(dá)到MSU晶體的溶解消失，超聲檢測到MSU晶體的溶解消失為降尿酸治療的中止提供根據(jù)。許多患者渴望停止降尿酸治療，何時該停難以確定。如果MSU晶體負(fù)荷消失，可以在定期監(jiān)測的情況下停藥觀察及預(yù)防復(fù)發(fā)［56］。此外，關(guān)節(jié)內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇被認(rèn)為是急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的一種有效和安全的治療選擇，超聲定位指導(dǎo)使這一程序更加準(zhǔn)確和安全。

3 局限和挑戰(zhàn)

超聲在痛風(fēng)和HUA的診斷、治療和管理中發(fā)揮重要作用，但也有局限性。雙軌征被認(rèn)為是MSU晶體沉積的特征性超聲征象，但它并非痛風(fēng)特有。其他晶體病變?nèi)缃沽姿徕}晶體沉積病中也可出現(xiàn)雙軌征，兩者的鑒別存在困難［62］。用超聲評估晶體沉積量不能自動計算，依賴于檢查者的能力和經(jīng)驗。超聲儀器的異質(zhì)性也會影響圖像結(jié)果的一致性和準(zhǔn)確性。

痛風(fēng)的發(fā)病部位多，主要集中在下肢。既往研究中，不同的研究者選擇不同部位進(jìn)行超聲影像學(xué)檢測，雙膝、雙足為最常見掃描部位［63］，也有檢測28個關(guān)節(jié)和26個肌腱［58］。目前，尚無明確的標(biāo)準(zhǔn)確定哪些部位以及至少需要多少個區(qū)域進(jìn)行掃描和監(jiān)測。在不確定的情況下用超聲檢測如此多的部位非常耗時，因此，有必要明確哪些部位在痛風(fēng)診斷和治療監(jiān)測中是有意義的，這將指導(dǎo)醫(yī)生更高效、準(zhǔn)確地開展超聲檢查。

現(xiàn)有的研究是分散的、獨立的，很難將結(jié)果統(tǒng)一起來。要想獲得標(biāo)準(zhǔn)化和一致性的結(jié)果，則需要具有良好敏感性和可重復(fù)性的評分系統(tǒng)。目前，有研究使用二元評分系統(tǒng)和半定量評分系統(tǒng)［59-60］，它們需要進(jìn)一步的驗證，同時探索更敏感和準(zhǔn)確的評分系統(tǒng)。

4 小 結(jié)

超聲在痛風(fēng)和HUA的預(yù)防、診斷、治療、臨床監(jiān)測中有著非常重要的應(yīng)用價值。建議將超聲充分應(yīng)用于痛風(fēng)和HUA患者全病程監(jiān)測，提高診斷及治療效率，構(gòu)建預(yù)防-診斷-治療一體的疾病整體管理模式，同時探索更好的評分系統(tǒng)使其更加規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化。

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收稿日期：2023-06-15；修回日期：2023-07-26