肺癌初診患者血液高凝狀態的臨床特征分析

夏 之，肖 锏，戴 倩

[1.湖南省人民醫院（湖南師范大學附屬第一醫院）腫瘤科，湖南 長沙 410005；2.中南大學湘雅醫院老年醫學科，湖南 長沙 410008；3.中山大學附屬第五醫院全科醫學科，廣東 珠海 519000]

肺癌為最常見的惡性腫瘤，血栓栓塞是肺癌患者早期死亡與全因死亡率升高的獨立危險因素。早在1865年就有學者提出惡性腫瘤發生早期即可出現凝血障礙，導致血栓形成；后續研究表明，發生深靜脈血栓的人群中，約2.5%的患者在6 個月內確診腫瘤，表明血栓可發生在腫瘤早期，甚至確診之前[1]。血液高凝狀態也稱為血栓前狀態，表現為在無出血的情況下血液凝固或過度凝固的病理狀態，是血栓形成最常見的原因。惡性腫瘤是導致血液高凝狀態的獨立危險因素，幾乎20%的新發深靜脈血栓和惡性腫瘤相關[2]。機體對腫瘤導致的炎癥、壞死等微環境病理變化，以及對腫瘤治療措施的反應均可成為高凝狀態的激發因素。肺癌是血栓發生率最高的實體腫瘤之一，患者易伴有凝血異常，早期即可表現為高凝狀態，約8%的患者在確診肺癌的1年內出現血栓栓塞[3]，導致患者體能狀態下降，甚至直接危及生命。此外，高凝狀態能影響腫瘤的增殖與轉移，導致炎癥細胞因子、促血管生成因子等表達紊亂，增強腫瘤侵襲性，對腫瘤的控制可產生不良的遠期影響[4]。然而，臨床診療中更強調對血栓的及時發現與治療，容易忽視血栓前的高凝狀態。因此，通過探索合并血液高凝狀態的肺癌患者的臨床特點，早期識別血液高凝狀態并及時干預，預防血栓的形成，對于改善肺癌患者的預后有重要的臨床意義，基于此開展本研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2017年3月至2019年2月中南大學湘雅醫院311 例首次確診為肺癌患者的臨床資料，根據高凝狀態診斷標準分為高凝組（213 例）、非高凝組（98 例）。高凝狀態評估標準[5]：①血酶原時間（PT）縮短>3 s；②活化部分凝血活酶時間（APTT）縮短>3 s；③纖維蛋白原（FIB） > 0.5 g/L；④D-二聚體（D-D） > 300 μg/L；⑤凝血酶時間（TT）縮短>3 s。上述凝血指標中出現兩項或兩項以上者即可診斷為血液高凝狀態。納入標準：①首次通過組織病理學或細胞學診斷證實為肺癌，且符合《肺癌實用指南》[6]中的相關診斷標準，高凝組患者同時符合高凝狀態的評估標準；②病歷資料完整；③所有病例入選前均未接受過手術、放療、化療、靶向治療等抗腫瘤治療；④所有病例2 個月內不曾接受抗血小板、抗凝、抗纖溶、凝血等治療。排除標準：①合并其他腫瘤；②合并血液系統疾病；③肝、腎功能嚴重不全。本研究已經過中南大學湘雅醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 研究方法①臨床病理特征。統計并比較兩組患者性別、年齡（＜60 歲， ≥ 60 歲）、吸煙史、肺癌病理類型[非小細胞癌（腺癌、鱗癌）、小細胞癌、其他]、腫瘤TNM 分期[7]（Ⅰ/Ⅱ期，Ⅲ/Ⅳ期）、是否發生遠處轉移、合并癥（高血壓、糖尿病、冠心病）、是否有并發癥（胸腔積液）、美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分[8]（≤ 2 分，>2 分）及分值（ECOG 評分標準：0 分：活動能力完全正常，與起病前活動能力無任何差異；1 分：能自由走動及從事輕體力活動，包括一般家務或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動；2 分：能自由走動及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時間可以起床活動；3 分：生活僅能部分自理，日間一半以上時間臥床或坐輪椅；4 分：臥床不起，生活不能自理；5 分：患者死亡）。②實驗室指標。采集所有患者空腹靜脈血5 mL，通過血細胞自動分析儀（深圳邁瑞醫療有限公司，型號：BC-5000）檢測紅細胞計數、白細胞計數、血小板計數，采用全自動生化分析儀（深圳邁瑞醫療有限公司，BS-280）檢測白蛋白含量，采用全自動凝血分析儀（北京眾馳偉業科技發展有限公司，型號：XL-3200）檢測凝血功能指標。

1.3 觀察指標①單因素分析。統計兩組患者初次入院時臨床病理特征、 ECOG 評分、實驗室指標，并進行單因素分析。②多因素Logistic 分析。以肺癌患者是否并發血液高凝狀態為因變量，將單因素分析結果中差異有統計學意義的指標作為自變量，納入多因素Logistic 回歸模型分析，篩選肺癌患者合并血液高凝狀態的影響因素。

1.4 統計學方法采用SPSS 23.0 統計學軟件分析數據，計數資料以[ 例(%)] 表示，采用χ2檢驗；計量資料經S-W 法檢驗證實符合正態分布且方差齊，以(±s)表示，采用t檢驗；影響因素分析采用多因素Logistic 回歸分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床病理特征比較311 例患者中高凝組有213 例（68.49%），非高凝組98 例（31.51%）。單因素分析結果顯示，高凝組中腫瘤TNM 分期為Ⅲ/Ⅳ期、發生遠處轉移、有胸腔積液患者占比均高于非高凝組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床病理特征比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者ECOG 評分比較高凝組ECOG 評分>2 分患者占比高于非高凝組；且高凝組患者ECOG 評分高于非高凝組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者ECOG 評分比較

2.3 兩組患者實驗室指標比較高凝組患者紅細胞計數、白蛋白均低于非高凝組；白細胞計數、血小板計數均高于非高凝組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者實驗室指標比較( ±s)

表3 兩組患者實驗室指標比較( ±s)

組別例數紅細胞計數(×1012/L)白細胞計數(×109/L)血小板計數(×109/L)白蛋白(g/L)高凝組2134.28±0.048.47±0.26275.30±6.8936.79±0.33非高凝組 984.58±0.056.60±0.19205.30±6.3640.02±0.33 t 值56.64763.77285.23780.188 P 值＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

2.4 肺癌初診患者合并血液高凝狀態的多因素Logistic回歸分析以肺癌患者是否合并血液高凝狀態為因變量，將單因素分析結果中差異有統計學意義的指標作為自變量，納入多因素Logistic 回歸模型分析。結果顯示，發生遠處轉移、血小板計數升高均是肺癌患者出現血液高凝狀態的獨立危險因素，白蛋白升高為其保護因素，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表4。

表4 肺癌初診患者合并血液高凝狀態的多因素Logistic 回歸分析

3 討論

血栓形成與腫瘤所致的血液高凝狀態直接相關，在患者確診早期甚至確診前即可出現，本研究通過對初診肺癌患者的多項臨床病理指標進行分析，研究肺癌患者合并高凝狀態的臨床特點，以期為臨床診療中高凝狀態的識別及血栓形成的預防提供參考。惡性腫瘤是高凝狀態的危險因素，腫瘤細胞通過釋放細胞因子，激發凝血功能紊亂及血液高凝狀態。高凝狀態至今沒有明確的診斷標準，既往研究及臨床實踐中更側重于血栓的發現與干預，對高凝狀態的研究有限。

本研究中，高凝組中腫瘤分期為Ⅲ/Ⅳ期、發生遠處轉移、有胸腔積液、ECOG 評分>2 分的患者占比均高于非高凝組；且高凝組患者ECOG 評分高于非高凝組，說明高凝組肺癌患者的腫瘤進展程度較非高凝組更高，晚期患者更易伴隨血液高凝狀態形成。既往研究表明，腫瘤進展與血栓形成之間存在相互促進關系，腫瘤細胞可促進血栓形成，而血栓所致的微環境變化可加速腫瘤的進展，局限晚期及合并轉移的患者腫瘤負荷更大，分泌更多的細胞因子，繼發凝血異常增加了血栓形成的風險[9]。局限晚期腫瘤和遠處轉移與血栓風險增加顯著相關，腫瘤晚期轉移是腫瘤相關血栓形成的獨立預測因子[10]。本研究中腫瘤分期為Ⅲ/Ⅳ期及遠處轉移患者合并高凝狀態的占比顯著增高，表明更易形成血液高凝狀態，解釋了更高的血栓風險。胸腔積液是肺癌胸內轉移常見并發癥，有文獻表明，胸腔積液是肺癌患者發生靜脈血栓的危險因素[11]，本研究則進一步發現合并胸腔積液與血栓形成前的高凝狀態相關，這可能與滲出性胸腔積液中各種炎癥細胞刺激胸膜分泌組織因子有關，可激活凝血及纖溶作用。此外，隨著ECOG 評分的增高，肺癌患者出現高凝狀態的風險越高，ECOG 評分越高意味著患者體能狀況越差，臥床時間延長使血流動力學發生改變，更容易形成血栓[12]。

既往研究論證了貧血、白細胞計數及血小板計數升高與血栓風險的相關性[13]。腫瘤細胞通過自分泌及旁分泌作用，能產生大量的細胞因子，引起血液指標改變，臨床常見繼發性血小板及白細胞升高，血小板及白細胞的增高可能增高血液黏稠度，促使血液瘀滯，有利于血栓的形成 ；腫瘤所致的消耗狀態及惡病質，常導致低蛋白血癥，表現為患者血漿白蛋白降低，使血漿膠體滲透壓下降，血液內的水分往組織液中轉移，可引起血液濃縮及組織微循環障礙繼發血液高凝狀態；此外，低蛋白血癥的患者常合并乏力、營養不良、水腫、長期臥床，可加劇血液高凝狀態[14-15]。本研究中，高凝組患者紅細胞計數、白蛋白均低于非高凝組；白細胞計數、血小板計數均高于非高凝組，說明腫瘤繼發的血液常規及生化指標的變化可能是高凝狀態的臨床早期預測指標。

另外，本研究多因素Logistic 回歸模型分析結果顯示，發生遠處轉移、血小板計數升高均是肺癌患者出現血液高凝狀態的獨立危險因素，白蛋白升高為其保護因素。分析其原因，遠處轉移患者的荷瘤量往往更高腫瘤細胞播散后可能導致的更廣泛的分泌效應，對機體內環境穩態更具有破壞力[16]。這也提示在臨床診療中，通過積極開展全身系統治療及局部放療對控制遠處轉移病灶，可能對改善血液高凝狀態帶來潛在獲益；血小板計數升高，直接與腫瘤負荷增強有關，往往是晚期腫瘤患者伴隨的臨床特征；白蛋白是人體血漿中最主要的蛋白質，能夠維持血漿滲透壓，并可參與多種營養物質、激素及藥物相結合，其水平升高，可改善肺癌患者的營養狀況，避免出現高凝狀態[17]。因此，臨床需定期對患者進行血常規及營養評估，及時對腫瘤患者營養情況及惡病質狀態進行對癥支持治療，可能有利于早期識別及干預血液高凝狀態。

綜上，高凝狀態在腫瘤初診時就可能已發生，對高凝狀態的及時識別應貫穿肺癌篩查及診療的始終。本研究表明，肺癌患者出現血液高凝狀態受到多種因素的影響，腫瘤TNM 分期為Ⅲ/Ⅳ期、發生遠處轉移、并發胸腔積液、血小板計數及白細胞計數升高、紅細胞減低、低蛋白血癥可能是肺癌患者合并血液高凝狀態的臨床特征；且發生遠處轉移、血小板計數升高均是肺癌患者出現血液高凝狀態的獨立危險因素，白蛋白升高為其保護因素，以上多種因素在肺癌患者初次診療中就需予以足夠重視。而本研究樣本量相對較小，后續更適合擴大樣本量后行亞組分析。此外，本研究入組病例來自單中心，存在選擇性偏倚，不能完全客觀地反映肺癌高凝狀態患者的臨床特點，結論仍需多中心數據驗證。