肉桂油抗炎與抗腫瘤作用及其機制研究進展

唐丹丹，蒙泔竹 ，曾英港，涂冬萍，王柳萍,2*，奉建芳,2*

（1.廣西中醫藥大學 藥學院，廣西 南寧 530200；2.廣西優勢中成藥與民族藥開發工程技術研究中心，廣西 南寧 530020）

肉桂油為樟科植物肉桂CinnamomumcassiaPresl的干燥樹枝、葉經水蒸氣蒸餾提取的揮發油。2020年版《中國藥典》規定肉桂油中桂皮醛的含量不得少于75 %[1]。《本草綱目拾遺》記載：“肉桂油，……蓋風寒暑濕，盡為提挈而然也”[2]。近代研究顯示，肉桂油具有祛風濕,溫健脾胃的功效，內服可做健胃驅風劑，外敷可治胃痛、脹氣絞痛、風濕、皮膚瘙癢及湯火灼傷等癥[3]。目前，利用肉桂油為原料已開發了天和追風膏、代溫灸膏、紅色正金軟膏、按摩軟膏、麝香跌打風濕膏、前列通片等6種中成藥制劑[1]。肉桂油還可用作食品和飲料的增香劑和防腐劑。用于提取肉桂油的肉桂樹主產于廣西，為廣西著名的道地藥材和大宗商品。據2021年版《廣西統計年鑒》的數據顯示，2020年廣西肉桂油產量為1354噸，占全國產量的70 %左右。近年，許多學者對肉桂油的抗炎與抗腫瘤作用及其機制開展了大量的研究工作，本文做一綜述，為其臨床應用及深入開發提供參考依據。

1 肉桂油的化學成分

肉桂油含醛類、酸類、烯類、醇類、酚類、烷烴類、單萜類及稠環芳烴類等化合物[4-6]（見表1），桂皮醛和桂皮酸是肉桂油發揮藥理作用的主要活性成分，其結構見圖1。

表1 肉桂油的化學成分

圖1 桂皮醛和桂皮酸結構

2 肉桂油的抗炎作用

2.1 抗關節炎

桂皮醛是肉桂油中發揮抗炎作用的主要活性成分，其降低腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）、IL-8、IL-1β及一氧化氮（NO）釋放，抑制磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）、J anus激酶/信號轉導子和轉錄激活子（JAK/STAT）、核因子κB（NF-κB）及琥珀酸/缺氧誘導因子1（HIF-1）信號通路。研究發現，桂皮醛可顯著降低風濕性關節炎大鼠炎癥因子IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α、NOD樣受體蛋白3（NLRP3）的表達水平，阻斷PI3K/AKT信號通路，降低JAK2和STAT3的磷酸化水平，抑制JAK/STAT信號通路活化，以及抑制琥珀酸/HIF-1信號通路，從而改善大鼠AI指數，減輕關節腫脹度[7-10]。反式桂皮醛可激活NF-κB、p38-c-Jun氨基末端激酶（JNK）通路，發揮對骨關節炎軟骨組織保護作用[11]。

有研究表明桂皮醛、反式桂皮醛、鄰甲氧基肉桂醛、4-羥基-3-甲氧基肉桂醛在脂多糖（LPS）誘導巨噬細胞（RAW264.7）炎性細胞模型中，降低促炎因子IL-1β、TNF-α、IL-6表達，抑制LPS誘導的腫瘤壞死因子（LITAF）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路及NO釋放，減輕巨噬細胞炎癥反應[8-9,12-14]。此外，桂皮醛能抑制人類風濕性關節炎成纖維樣滑膜細胞MH7A中IL-1β誘導的炎癥因子釋放，降低JAK2、p-JAK2、STAT3、磷酸化STAT3（p-STAT3）的蛋白表達[10]；桂皮醛可通過誘導滑膜成纖維細胞凋亡和周期阻滯來抑制其增殖,進而調控骨關節炎滑膜炎癥反應[15]。

2.2 抗神經炎

肉桂油通過降低一氧化氮合酶（iNOS）、環氧化酶2（COX-2）、IL-1β、TNF-α表達，抑制NF-κB、絲裂原相關蛋白激酶1/2-細胞外調節蛋白激酶1/2（MEK1/2-ERK1/2）信號通路。Chen等[16-17]研究發現，桂皮醛、反式桂皮醛通過減弱iNOS和COX-2表達，降低炎癥遞質TNF-α、IL-1β及基質金屬蛋白酶9（MMP-9）的表達，抑制NF-κB信號通路，改善小鼠缺血性腦損傷，從而減輕神經炎癥反應。Zhang等[18-19]研究發現，反式桂皮醛降低記憶損傷模型小鼠海馬和前額葉皮層中的iNOS和IL-1β的水平，抑制MEK1/2-ERK1/2、NFκB 信號通路，從而改善神經炎癥小鼠的記憶損傷。

在神經膠質細胞中，NF-κB作為一種轉錄因子，參與啟動和調節多種炎癥過程，這些炎癥過程與神經退行性疾病的病理進程有關[20]。反式桂皮醛可降低LPS誘導的原代小膠質細胞形態變化、NO生成和IL-1β釋放，促進LPS刺激小膠質細胞產生的iNOS mRNA的降解[18-19]。

2.3 抗心肌炎

丁媛媛等[21]研究發現，肉桂油和桂皮醛顯著降低病毒性心肌炎的小鼠 iNOS，TNF-α，NFκB，P65和Toll樣受體 4（TLR4）蛋白表達，抑制TLR4-NF-κB信號傳導途徑，降低炎癥反應。康琳琳[22]證實了桂皮醛下調果糖模型大鼠轉化生長因子β（TGF-β）、Smad家族成員3（Smad3）的表達水平，抑制NOD樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥小體的激活，阻滯ROS/硫氧還蛋白互作蛋白（TXNIP）通路，改善心肌炎和心肌纖維化。

高果糖誘導大鼠H9c2細胞氧化應激和炎癥損傷模型中，桂皮醛阻滯ROS、TXNIP及氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）介導的CD36/TLR4/6/白介素受體相關激酶4（IRAK4）/1信號通路中分化抗原簇36（CD36）、TLR4、TLR6、IRAK4、IRAK1的表達水平，抑制NLPR3炎癥小體的激活而降低炎癥反應[22]。

2.4 抗腎炎

陳天羽[23]研究發現，桂皮醛抑制 ROS/TXNIP/NLRP3炎癥小體信號通路和血清和糖皮質激素誘導蛋白激酶1（SGK1）/小鼠雙微體同源基因2（MDM2）/p53/NF-κB信號通路，改善皮質酮誘導的小鼠抑郁樣行為、腎臟炎癥反應及功能損傷。

3 肉桂油抗腫瘤作用

3.1 對消化系統腫瘤的作用

3.1.1 抗結腸癌 曾瓊瑤等[24]發現桂皮醛抑制B淋巴細胞瘤-2基因（Bcl2）基因表達、降低Bcl-2/Bax值、激活胱天蛋白酶3（Caspase-3）通路，從而抑制結腸癌LOVO細胞增殖并誘導其凋亡。Wondrak等[25]發現桂皮醛對人結腸癌細胞（HCT116，HT29）具有抗增殖作用，可上調細胞中核因子E2相關因子2（Nrf2）的表達水平。另外，桂皮醛能誘導人結腸上皮腺癌細胞Caco-2和淋巴結轉移部位的結腸癌細胞SW-620凋亡、壞死和細胞周期減緩[26]。

3.1.2 抗肝癌 王旭林等[27]研究發現，桂皮醛通過增加p21蛋白和降低細胞周期依賴性蛋白激酶4（CDK4）蛋白表達，促進肝癌HepG2細胞凋亡。另有研究報道，五氟尿嘧啶-桂皮醛納米粒（5FUCANP）作用于體外培養肝癌HepG2細胞、H22細胞，能顯著提高腫瘤細胞內ROS和細胞色素C的水平，從而導致腫瘤細胞功能障礙和損傷，殺傷腫瘤細胞[28]。

方琴[28]研究表明在相對較低劑量下，5FUCANP對H22肝癌模型小鼠的抗腫瘤效果是最佳的，可通過藥物快速釋放提升抗腫瘤效應。

3.1.3 抗胃癌 肉桂油能干擾胃癌細胞周期進程，促進其調亡。黃敬群等[29]發現桂皮醛可阻滯胃癌SGC-7901細胞從S期進入G2/M期,從而使S期的細胞堆積,阻斷細胞增殖周期進程，引起凋亡。盧娟等[30]發現桂皮酸能干擾細胞周期進程，使G0/G1期細胞比例增加，S期細胞比例減少，端粒酶的活性逐漸降低，抑制胃腺癌MGC-803細胞的增殖。

3.1.4 抗食管癌 桂皮醛能促進凋亡自噬相關蛋白（Caspase-3、Caspase-9）表達。馮蘇[31]研究發現，桂皮醛可能通過下調Bcl2和Mcll蛋白表達，上調促凋亡蛋白Bax表達，進而促進下游凋亡蛋白酶Caspase 3和Caspase 9活化，誘導食管癌細胞Eca109和KYSE30凋亡。

3.2 抗宮頸癌

王躍新等[32]研究發現，桂皮醛通過上調P21蛋白表達和下調CDK4蛋白表達，造成宮頸癌HeLa細胞增殖緩慢、顆粒較多、折光性強、形態改變、部分細胞破碎脫落，從而促進其凋亡。張燕等[33]發現桂皮酸鍺阻滯小鼠宮頸癌U14瘤細胞有絲分裂，抑制瘤細胞從S期向G2期和M期轉化，從而抑制瘤細胞增殖。尹興忠等[34]發現桂皮醛能明顯抑制小鼠U14宮頸癌移植瘤生長，減少胞內PI3K蛋白表達，降低PI3K信號通路活性。

3.3 抗骨肉瘤

黃衍然[35]研究發現桂皮醛可通過下調GSK3β蛋白表達和AKT蛋白的磷酸化水平，抑制Wnt/β-連環蛋白（β-calenin）和PI3K/AKT信號通路，抑制骨肉瘤細胞的生長。Yan等[36]進一步發現桂皮醛能抑制143B和MG63骨肉瘤細胞的生長，降低β-catenin、多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）和磷酸化AKT的表達，抑制Wnt/β-catenin和PI3K/AKT信號通路，干擾細胞周期進程，抑制骨肉瘤細胞的遷移和侵襲。王國紅等[37]研究發現桂皮酸能明顯抑制人骨肉瘤 MG-63 細胞的增殖并誘導其向成骨細胞分化，阻滯細胞G0/G1期，進而導致S期和G2/M期細胞比例減少。

3.4 抗肺癌

肉桂油能降低基質金屬蛋白的表達或促進Hedgehog信號通路。宋曉兵等[14,38]研究發現，桂皮醛通過激活的Hedgehog信號通路抑制人肺癌細胞A549的增殖。Wu等[39]進一步研究發現，桂皮醛通過增加E-鈣黏蛋白（E-Cadherin）表達，降低了基質金屬蛋白酶（MMP）的表達，從而抑制非小細胞肺癌細胞的轉移。Yen等[40]證明桂皮酸通過減弱MMP-2/9的活性，抑制肺腺癌A549細胞轉移。

3.5 抗乳腺癌

Liu等[41]研究發現桂皮醛通過下調PI3K/AKT和NF-κB信號通路，促進乳腺癌細胞凋亡。Chiang等[42]發現反式桂皮醛降低煙酰胺磷酸核糖轉移酶（NAMPT）的表達，抑制PI3K/AKT通路，從而抑制乳腺癌細胞生存。此外，鄰甲氧基肉桂醛可有效降低乳腺癌MDA-MB-231細胞的存活能力，對乳腺癌具有抑制作用[43]。

3.6 抗腎癌

桂皮醛可誘導ROS信號傳導。Ahn等[44]研究證明桂皮醛和43 ℃高熱聯合作用可明顯誘導腎癌ACHN細胞凋亡和線粒體電位，同時阻斷細胞周期。桂皮醛通過誘導ROS信號傳導，抑制了腎癌細胞的增殖。

3.7 抗黑色素瘤

肉桂油能抑制NF-κB的表達和血管內皮生長因子（VEGF）的分泌。周凌等[45]研究發現桂皮醛能抑制NF-κB的表達和分泌，及血管內皮細胞生長因子（VEGF）的分泌，隨著其作用時間的延長，抑制強度與桂皮醛濃度和作用時間成正比，從而抑制惡性黑素瘤細胞株A375細胞的增殖。

根據上述內容總結了肉桂油中桂皮醛和桂皮酸抗炎和抗腫瘤作用及其相對應潛在靶點，見表2。

表2 桂皮醛和桂皮酸抗炎和抗腫瘤作用及其潛在靶點

肉桂油中發揮抗炎與抗腫瘤作用的主要活性成分是桂皮醛和桂皮酸，其具有37個相對應潛在靶點，18條通路，運用Cytoscape 3.8.0軟件構建“成分-靶點-通路”網絡圖，見圖2。

圖2 桂皮醛和桂皮酸成分-靶點-通路網絡圖

4 結語與展望

綜上，肉桂油利用肉桂樹的枝、葉提取而成，是對中藥資源的充分利用。肉桂油主要含桂皮醛，其占比約89.2 %；還含少量酸類、烯類、醇類、酚類、烷烴類、單萜類及稠環芳烴類等化合物。肉桂油具有抗關節炎、抗心肌炎、抗神經炎、抗腎炎等藥理作用，桂皮醛是發揮抗炎作用的主要活性成分。肉桂油抗腫瘤的主要成分是桂皮醛和桂皮酸。桂皮醛對多種腫瘤細胞有殺傷、抑制和細胞毒作用，并能誘導腫瘤細胞發生凋亡；桂皮酸是一種天然分化誘導劑，能誘導腫瘤細胞分化。肉桂油除了具有抗炎與抗腫瘤作用外，還具有抗菌[46]、抗氧化[47]、抗肥胖、降血壓[48]、降血糖[49]、鎮痛[50]等藥理作用。

現國內外對肉桂油抗炎抗腫瘤作用的研究日益增多，但仍有不足。首先，肉桂油中反式桂皮醛主要通過降低炎性因子、環氧酶及NO釋放及抑制信號通路起到抗炎作用，但其抗腫瘤作用的研究仍比較粗淺，應加強對反式桂皮醛的抗腫瘤作用機制研究。其次，大量的研究證明桂皮酸是通過干擾細胞周期進程發揮抗腫瘤作用，但對其潛在靶點研究很少，需深入挖掘桂皮酸潛在靶點。再者，肉桂油具有廣泛的藥理作用，且劑量低、療效佳、安全性高，在醫藥工業、日化、食品等方面開發潛力巨大，應進一步加強肉桂油加工及產品研發。一方面肉桂油既可作為外用藥，也可開發為天然殺蟲劑、食品香料、口香膠香料等[51]；另一方面，肉桂油分離提純得到的桂皮醛（純度可達99 %以上）不僅可用于健胃、抗病毒、抗腫瘤、殺菌消毒防腐等，還可作為原料，選擇性加氫制苯丙醛或肉桂醇，經氧化反應制得桂皮酸，合成桂皮酸鉀、萘替芬等桂皮酸酯類物質，在醫藥和食品領域前景廣闊[51]。