國家藥品監督管理局批準納魯索拜單抗注射液上市

2023年9月6日，國家藥品監督管理局官方網站發布：1類創新藥納魯索拜單抗注射液（商品名：津立生）通過優先審評、審批程序，獲批（附條件）上市。納魯索拜單抗是一款IgG4亞型全人源的抗核因子-κB受體激活因子配體（RANKL）單克隆抗體，適應證為：治療不可手術切除或手術切除可能導致嚴重功能障礙的骨巨細胞瘤（GCT）成人患者。

那么，什么是骨巨細胞瘤呢？RANKL對骨巨細胞瘤起什么作用呢？納魯索拜單抗注射液的效果如何呢？

一、骨巨細胞瘤及常見治療方法

GCT也稱破骨細胞瘤—雖然有“骨”也有“瘤”，但不同于人們常說的“骨癌”，其中大部分病例屬于良性，僅少數會復發、轉移，因此被WHO定義為潛在惡性或交界性腫瘤。GCT的發病率約占我國原發骨腫瘤的10%～20%（高于國外文獻報道），發病高峰年齡在20～45歲，多累及長骨骨端。

目前，GCT常見的治療方法包括手術治療、放射治療和藥物治療，其中手術治療是最主要的治療手段。

⑴手術治療。由于患者術后發生遠處轉移的概率很小，控制局部復發是目前臨床上急需解決的難題。

⑵放射治療（放療）。放療適用于反復復發、無法手術或者難以達到徹底切除的GCT。近年來，越來越多的臨床研究數據證實：采用精準放療治療GCT有效，且嚴重不良反應發生率低。

⑶藥物治療。“降低GCT術后的復發率”是藥物治療的適應證之一。研究證實，治療藥物雙膦酸鹽通過誘導GCT間質細胞、破骨細胞及其前體細胞的凋亡，可以達到抑制腫瘤生長的作用，進而降低GCT術后的復發率。此外，藥物治療也用于不能切除或復發、轉移的GCT，如全人源的抗RANKL單克隆抗體。2013年6月，全球首個抗RANKL單克隆抗體—地舒單抗，被美國FDA批準用于不能切除或切除后會引發嚴重并發癥、成年人和骨骼發育成熟的GCT患者。

二、抗RANKL單克隆抗體的作用機制

骨骼中有兩種細胞：破骨細胞和成骨細胞。破骨細胞發揮骨吸收的作用，可以清除舊骨；成骨細胞負責骨重建，可以分泌形成新骨替代舊骨。骨重建是維持骨量、骨結構，修復微損傷，保持骨骼機械性能及調節鈣穩態的重要機制。一般認為，正常骨重建過程的順序是：激活→骨吸收→骨形成。

首先，大量破骨細胞被激活，將基質溶解，并把骨中鈣移出，為骨吸收做好準備；隨后，在發生骨吸收的表面，成骨細胞合成非礦化骨基質的同時，把鈣運至鈣化區；最后，鈣、磷結晶逐漸沉積在骨基質中，骨基質鈣化形成骨組織，完成骨形成。分析骨重建過程，破骨細胞與成骨細胞的平衡是維持骨量正常的關鍵。

因此，相關領域的研究也主要集中在這一方面。

隨著研究的不斷深入，生物分子層面越來越多的證據顯示，OPG/RANKL/RANK信號通路對調節骨代謝平衡至關重要。其中，RANKL是與腫瘤壞死因子相關的細胞因子，主要以膜結合形式和可溶形式存在基質細胞和成骨細胞或破骨細胞的細胞膜上。RANKL由成骨細胞產生，是導致破骨細胞分化和激活的關鍵細胞因子。RANKL與核因子-κB受體激活因子受體（RANK）結合后，可以激活NF-κB、MAPK等下游信號，激活破骨細胞而發揮功能。可以簡單理解：RANKL更“偏向”破骨細胞，會加強骨質的溶解。

由上可知，骨重建過程一般比較穩定，所以這種“偏向”必然會被某種東西抵消，不可能單方面持續。而“抵消”RANKL的是成骨細胞分泌的骨保護素（OPG），其可以保護骨骼免受破骨細胞對骨質的溶解。巧合的是，RANKL的序列和OPG配體—OPGL（OPG Ligand）的序列相同，這意味著OPG可以與RANKL結合。換而言之，OPG可競爭性結合RANKL，阻斷破骨信號傳導，維持機體骨代謝的動態平衡。

但是，這種機體骨代謝的動態平衡卻可能被腫瘤細胞打破—腫瘤細胞通過OPG/RANKL/RANK信號傳導通路分泌大量細胞因子，造成骨質破壞。此時，抗RANKL單克隆抗體應運而生。其通過與腫瘤細胞表面的RANKL特異性結合，抑制RANKL活性，從而抑制其參與介導的骨質溶解和腫瘤生長。地舒單抗是首個獲批上市的抗RANKL單克隆抗體藥物，可以特異性地阻斷OPG/RANKL/RANK通路，模擬OPG結合RANKL，遏制破骨細胞的生成和活化成熟，用于無法根治切除或轉移性GCT的治療。

據統計，目前在研的抗RANKL類藥物共40余種，其中以地舒單抗生物類似物的種類最多。不過，除納魯索拜單抗外，已獲批的僅為地舒單抗及其生物類似物。

三、納魯索拜單抗注射液及臨床療效

相比同靶點藥物地舒單抗，納魯索拜單抗在結構方面進行了優化，增強了與RANK的親和力，同時簡化了生產工藝。納魯索拜單抗是全球首個遞交新藥上市申請的IgG4亞型全人源抗RANKL單克隆抗體，也是國內首家申請上市的RANKL單克隆抗體。2022年7月，國家藥監局將其納入優先審評。

納魯索拜單抗注射液（臨床試驗代號為：JMT103）獲批上市主要基于兩項關鍵的臨床試驗：JMT103CN03關鍵Ⅱ期研究和JMT103CN03-1真實世界研究。

⑴JMT103CN03研究是一項Ⅱ期單臂關鍵注冊臨床研究，用于評價JMT103治療不可切除或手術困難的GCT患者的有效性和安全性。研究共納入139例GCT受試者，主要療效指標為腫瘤反應率。結果顯示：JMT103治療應答率達93.5%，起效時間較快；治療提高了手術切除率；患者疼痛程度得到緩解。

⑵JMT103CN03-1研究是一項基于真實世界數據的回顧性研究，收集不可切除或手術困難的GCT患者接受地舒單抗或非地舒單抗治療真實世界的臨床數據作為兩個外部對照組，結合JMT103CN03研究的結果，對JMT103單臂試驗組與兩個外部對照組的療效進行比較。結果顯示：JMT103的腫瘤反應率顯著優于非地舒單抗組，呈現出高于地舒單抗組的趨勢；顯示了良好的安全耐受性。

除上述臨床試驗外，納魯索拜單抗正在開發其他適應證，包括腫瘤骨轉移和骨質疏松癥等。據報道，納魯索拜單抗與地舒單抗相比，其均一性、質量可控性均得到顯著提升。

目前，市售納魯索拜單抗注射液的臨床應用規格為：（1.6 mL：120 mg）/瓶，采用皮下注射，每瓶零售價1380元，由于納魯索拜單抗注射液為處方藥，需憑有效處方購買，并在醫生的指導下使用，具體每次使用劑量應謹遵醫囑。注意事項及具體不良反應等詳見說明書。納魯索拜單抗注射液的上市為患者提供了新的治療選擇。

賀飛，腫瘤臨床藥師，副主任藥師，2005年畢業于北京大學醫學部。就職于國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院。