潰瘍性結腸炎組織學緩解評估在臨床應用中的研究進展*

肖林玫 張紅杰

南京醫科大學第一附屬醫院消化內科（210029）

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis,UC）是一種慢性腸道非特異性炎性疾病，以結直腸黏膜連續性、彌漫性、炎性改變為特點，臨床上主要表現為腹痛、腹瀉以及黏液膿血便。隨著生物制劑的應用，越來越多的UC患者能達到內鏡愈合，但約1/3達到內鏡愈合的UC患者仍存在組織學活動，且此種持續的組織學活動可能與疾病復發有關[1]。研究[1-3]顯示，達到組織學緩解的UC患者具有更高的持續臨床緩解率和無糖皮質激素臨床緩解率，更低的疾病復發率。因此，UC的組織學緩解在臨床上越來越受到關注，被認為是UC 臨床治療的重要目標和臨床試驗更可靠的終點[4]。2020 年歐洲克羅恩病和結腸炎組織（ECCO）提出將組織學緩解列為UC 重要的治療靶標[5]。2021年國際炎癥性腸病研究組織（IOIBD）在達標治療的最新進展中指出將組織學緩解作為深度緩解的衡量標準[4]。本文就UC 組織學緩解評估在臨床應用中的研究進展作一綜述。

一、組織學緩解常用的病理評分系統

目前，UC組織學評分眾多，經過部分或完全驗證的病理學評分有Truelove-Richards 指數[6]、Riley 評分[7]、改良Riley 評分[8]、Geboes 評分[9]、Gomes 指數[10]、簡化Geboes 評分[11]、Nancy指數[12]以及Robarts 組織學指數[13]等。其中，Geboes 評分在臨床治療和臨床試驗中的應用最為廣泛[14]。Nancy 指數和Robarts 組織學指數得到了完善的驗證，具有較高的可信度、內容效度、結構效度以及標準效度[15]。ECCO 在2020 年UC組織病理學方法的共識意見中推薦使用Robarts 組織學指數或Nancy 指數用于隨機對照試驗，使用Nancy 指數用于觀察性研究或臨床實踐[5]。2021 年UC 臨床試驗組織病理學標準化整合國際共識推薦在誘導緩解時，可分別在第8、10、12周行組織學評估，對于UC 維持緩解階段，可在第52 周行組織學評估[14]。

Nancy指數是首個被完全驗證的UC組織學評分系統[12]。Nancy 指數包括潰瘍、急性炎性細胞浸潤、慢性炎性細胞浸潤3 個組織學評價指標，具體評分標準見表1。因為Nancy指數對預測組織學緩解和組織學活動具有較高的敏感性和特異性，2021 年UC 臨床試驗組織病理學標準化整合國際共識推薦系統性使用Nancy 指數評估UC 患者的組織學活動性，并將Nancy指數≤1定義為組織學緩解[14]。相較于Robarts組織學指數和Geboes 評分，Nancy 指數的評估項目最少，易于使用。Le 等[16]的回顧性分析證實Nancy 指數在不同觀察者間具有高度一致性。然而，Nancy 指數對判斷中性粒細胞和單核細胞等炎性細胞的浸潤程度分界點缺乏特異性，其組織學特征的進一步細分和臨床實用性仍有待研究。

Robarts 組織學指數是2017 年由Mosli 等[13]提出，旨在檢測UC 患者治療前后的組織學變化。Robarts 組織學指數將慢性炎性細胞浸潤、固有層中性粒細胞浸潤、上皮中性粒細胞浸潤以及糜爛或潰瘍劃分為4個等級，并將各指標分級進行計算，具體評分標準見表2。Robarts組織學指數≤3分（上皮和固有層無中性粒細胞浸潤，且無潰瘍或糜爛）定義為組織學緩解[5]。雖然Robarts組織學指數具有良好的可重復性、反應性以及有效性，但其評估指標不及Geboes 評分全面，未對黏膜結構變化和隱窩改變進行描述，且需對多個指標評估后進行計算才能得出評價結果，增加了臨床工作人員的工作量[17]。

表2 Robarts組織學指數

2000 年Geboes 等[9]建立了Geboes 評分，以評估UC 組織學活動和緩解狀態。雖然Geboes 評分尚未得到正式驗證，但經過觀察者間一致性分析發現，該評分系統具有良好的重現性。此外，Geboes評分首次提出使用活檢中病變最嚴重的區域進行評價，具有較高的可重復性[18]。Geboes評分是基于6個主要等級的漸進分類系統，具體評分標準見表3。目前，Geboes評分＜3.2定義為組織學緩解[18]。

表3 Geboes評分

二、基于人工智能的新簡化UC組織學評分

隨著數字病理學的出現，人工智能越來越多地應用于UC 組織病理學評估和診斷。帕丁頓國際虛擬色素內鏡評分（Paddington international virtual chromoendoscopy score,PICaSSO）是一種使用高清虛擬電子彩色內鏡評估UC 患者內鏡活動和緩解的新工具[19]。與Mayo內鏡評分（MES）和UC內鏡嚴重程度指數相比，PICaSSO 評分與多種組織學評分有更好的相關性[20]。近來，Gui 等[21]對307 例UC 患者的614 枚活檢標本進行前瞻性多中心研究，建立了PICaSSO 組織學緩解指數（PICaSSO histologic remission index,PHRI），該指數包括上皮層中性粒細胞浸潤、固有層中性粒細胞浸潤、隱窩炎以及隱窩膿腫4 個組織學評價指標，如1 項組織學指標陽性則得1分，最高為4分。PHRI=0分定義為組織學緩解。該項研究顯示PHRI 是評估UC 的一個簡單組織學指標，與內鏡活動和臨床結局的相關性最高，并能準確預測UC 組織學緩解。PHRI 是一種僅基于中性粒細胞存在與否的新評分標準，簡單易行，且具有較高的診斷準確性，與內鏡活動的相關性最強，評分者間的差異小，且對長期臨床結局具有較好的預測性[22]。

三、細胞內鏡或共聚焦內鏡與組織學緩解評估

單色光內鏡計算機輔助診斷亦創新地應用于UC的組織學緩解評估。單色光內鏡計算機輔助診斷是一種全新的、實時的、自動化的評估方法，其能通過使用單波長單色光源的創新照明，在無需任何額外對比劑的情況下，光學可視化與UC 疾病活動相關的黏膜周圍血管結構的特定變化，再借助計算機輔助診斷算法高精度評估UC 的組織學活動，提供即時準確的組織學評分[23]。因此，在UC患者的臨床治療中，單色光內鏡計算機輔助診斷無創、實時、自動化的評估能減少患者的創傷，減輕臨床工作者的工作量。

四、組織學緩解評估與糞鈣衛蛋白（fecal calprotectin,FC）和腸道超聲

目前UC疾病活動監測的金標準是結腸鏡檢查和黏膜組織活檢。然而，結腸鏡下活檢具有侵入性，患者的接受度差。因此，臨床上迫切需要更為簡便、無創的方法來評估UC組織學活動。

FC 是一種中性粒細胞胞質蛋白，在腸道炎癥活動過程中被釋放至腸腔[24]。近年多項研究[24-26]表明，FC 能較好地反映UC 內鏡愈合和組織學緩解。Walsh 等[27]在一項納入39 例UC 患者的前瞻性研究中發現，FC 與內鏡愈合和組織學緩解具有較強的相關性，當FC≤71 μg/g時提示無組織學活動，但在臨床應用中，不能單一地應用FC≤71 μg/g 評估組織學緩解（Nancy指數≤1）。Magro等[28]進行的一項大型UC患者隊列研究發現，FC≤91 μg/g和FC≤106 μg/g分別在預測UC組織學緩解（Nancy 指數=0）和組織學應答（Nancy 指數≤1）時有具有較高的敏感性和準確性。Cannatelli 等[29]的一項橫斷面研究發現，FC預測UC組織學緩解的閾值為112 μg/g（Robarts組織學指數≤3分）。作為一種簡便、無創的檢測方法，FC對UC組織學緩解具有良好的預測價值，但在臨床應用時需謹慎。

影像學檢查亦常用于UC 患者的疾病活動監測，如腸道超聲、彌散加權成像等。腸道超聲是一種評估UC 疾病活動性的無創工具，具有良好的患者間可靠性。Sagami等[30]的研究發現，經會陰超聲的腸壁厚度≤4 mm 可預測組織學緩解（AUC 為0.87～0.89），且在多變量logistic 回歸分析中，經會陰超聲的腸壁厚度是組織學緩解的顯著獨立預測因素（P＜0.05），其可預測性優于FC。

五、組織學緩解在治療藥物療效評估中的應用

研究[31]指出5-氨基水楊酸（5-aminosalicylic acid,5-ASA）和糖皮質激素治療UC 的組織學緩解率為15.0%～44.9%。Battat 等[32]的一項系統性回顧和meta 分析表明，5-ASA 灌腸（37.2%）和栓劑（44.9%）誘導的組織學緩解率最高，其次是口服（30.1%）。此外，5-ASA局部灌腸（25.8%）比口服糖皮質激素（23.8%）能更有效地誘導組織學緩解。作為UC 的重要治療藥物，生物制劑能有效降低炎癥性腸病患者手術率、住院率，改善患者的生命質量，提高內鏡愈合率和組織學緩解率[2，33-36]。Fernández-Blanco等[37]的研究顯示，在使用阿達木單抗治療的UC 患者中，第52周的組織學緩解率（Geboes評分≤3.0）為31%。Arijs等[34]對119例使用維得利珠單抗的UC患者進行內鏡和組織學監測，第52 周時55%（12/22）內鏡愈合的UC 患者達到組織學緩解（Geboes 評分≤3.0）。Alsoud 等[38]的一項真實世界研究對42例難治性UC 患者進行了臨床、內鏡以及組織學評估隨訪。在烏司奴單抗治療16周后，45%（19/42）的UC患者達到組織學緩解（Nancy指數=0）。

5-ASA 制劑、糖皮質激素、生物制劑等在誘導和維持UC組織學緩解中起著重要作用。其中，5-ASA是輕中度UC的一線治療藥物，使用5-ASA 的UC 患者能獲得較高組織學緩解率的原因可能是由于輕中度UC 能較快達到組織學緩解[32]。對于中重度和難治性UC 患者，生物制劑在誘導和維持UC組織學緩解方面具有良好優勢。但對不同藥物誘導和維持UC 組織學緩解的比較仍存在諸多困難，因為不同研究納入的UC患者病情嚴重程度、觀察周期、對組織學緩解的定義以及采用的組織學評分存在差異。

六、組織學緩解與UC疾病復發

在UC 疾病復發的評估和監測中，組織學緩解具有重要的臨床意義。Cushing 等[3]的一項前瞻性研究納入了83 例UC 患者，根據Geboes 評分，組織學完全正常化的UC 患者2年內的復發率（12%）顯著低于未達到組織學完全正常化的患者（50%,P＜0.01）。Yoon等[39]進行的系統性回顧和meta分析顯示，在內鏡愈合（MES＝0）的UC 患者中，與持續組織學活動的患者相比，進一步獲得組織學緩解的患者臨床復發風險降低63%（OR＝0.37,95%CI:0.24～0.56）。實現組織學緩解的患者的臨床復發估計年風險為5.0%（95%CI:3.3～7.7）。與臨床緩解患者相比，達到組織學緩解的患者臨床復發風險顯著降低。此外，Gupta等[40]的一項包含28項研究涉及2677例UC 患者的系統性回顧和meta 分析顯示，在內鏡愈合的患者中，組織學緩解患者的復發率較持續性組織學活動患者降低了58%。Bessissow 等[41]的一項前瞻性研究對253 例達到臨床緩解的UC 患者進行為期12個月的隨訪，結果顯示組織活檢固有層基底漿細胞增多會影響UC 的復發。El-Zimaity等[42]在一項基于內鏡和組織學檢查的回顧性研究中發現，在無中性粒細胞浸潤或潰瘍的情況下，UC 固有層基底20%的漿細胞增多和固有層嗜酸性粒細胞增多是監測UC患者達到臨床和內鏡愈合后復發的有效指標。

七、總結

綜上所述，組織學緩解越來越被視為UC 臨床治療的有效靶點和臨床試驗的可靠終點。目前，UC 的組織學評分眾多，其中Geboes 評分應用最為廣泛，Robarts 組織學指數和Nancy 指數驗證最為完善。隨著數字病理學的出現，人工智能亦越來越多地應用于組織病理學的評估和診斷中。在UC的復發監測和評估中，組織學緩解亦起著重要的臨床意義。然而，組織學緩解作為UC 的治療靶點仍存在諸多的困難和挑戰，如獲得組織學緩解的經濟性，患者的接受度和依從性等。因此，實現UC 組織學緩解的臨床應用仍需行更多的臨床試驗和臨床實踐。