兒童朗格漢斯細胞組織細胞增生癥31 例的臨床分析

李海金，段正鋮，周 燕，王柳方，楊春會，田 新

（昆明市兒童醫院/昆明醫科大學附屬兒童醫院血液腫瘤科，云南 昆明 650228）

朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（langerhans cell histiocytosis，LCH）是1 種相對罕見的組織細胞增生癥。致癌性的BRAF-V600E 基因突變在超過50%的LCH 病理組織中被發現[1]，目前認為LCH 是一種起源于樹突狀細胞的髓系前體細胞的炎性髓系腫瘤，是免疫失調和腫瘤克隆性增殖共同作用的一類疾病[2-3]。LCH 臨床表現多樣、異質性突出，盡管傳統化療方案不斷優化，但頻繁復發、難治和后遺癥問題仍突出，針對BRAFV600E 基因的靶向治療逐漸廣泛應用于臨床，遠期預后有待繼續觀察。因此，本研究回顧性分析昆明市兒童醫院血液腫瘤科2017 年2 月至2021年12 月收治的LCH 患者的臨床特點及預后情況，旨在探討BRAF-V600E 突變與臨床特征及預后情況的關系。

1 資料與方法

1.1 病例資料

收集昆明市兒童醫院血液科2017 年2 月至2021 年12 月期間收治的診斷明確、資料完整的31 例兒童LCH 病例進行回顧性分析。所有病例均參考國際組織細胞協會《朗格罕細胞組織細胞增生癥評估與治療指南》療效標準[4]，經組織病理學及免疫組化確診，均完善全身系統檢查，根據器官受累情況及BRAF-V600E 突變情況進行分組，綜合分析患兒臨床特征及預后。

1.2 診斷標準[4]

臨床表現符合，同時符合以下病理診斷標準：在光鏡下發現典型LCH 細胞基礎上，具備以下4 項中至少2 項可初步診斷：（1））ATP 酶陽性；（2）CD31/S-100 蛋白陽性；（3）α-D-甘露糖酶陽性；（4）花生凝集素受體陽性。在初步診斷基礎上，具備以下3 項中至少1 項可確診：（1）Langerin 蛋白（CD207）陽性；（2）CD1a 抗原陽性；（3）病變細胞電鏡下發現Birbeck 顆粒。

1.3 治療前評估及分類

所有確診病例均進行全身系統檢查（血常規、血生化、CT/MRI、骨骼、腹部超聲、骨髓檢查等），對患兒病情及器官功能狀況進行全面評估。臨床分類[4]主要分為單系統受累組（SS-LCH）和多系統受累組（MS-LCH）2 大類，SS-LCH 指單一器官/系統的單發或多發病灶，如骨骼、皮膚、淋巴結等，MS-LCH 指≥2 個器官/系統受累，伴或不伴危險器官受累。危險器官特指肝臟、脾臟、骨髓/造血系統。

1.4 治療方案

納入分析的31 例病例采用上海兒童醫學中心LCH-2011 修訂版治療方案（SCMC-LCH-2011）進行治療。BRAF-V600E 突變陽性患者，經監護人知情同意，在化療基礎上加用靶向抑制劑達拉非尼口服治療[達拉非尼5 mg/（kg·d），分2 次口服]。

1.5 療效判定

參考SCMC-LCH-2011 方案的療效評價標準[4]，于誘導治療6 周后進行療效判斷，療效評價分為反應好和反應差，其中反應好包括完全緩解和好轉，反應差包括疾病進展和復發。完全緩解：無疾病證據，所有癥狀、體征消失；好轉：癥狀、體征好轉但未達完全緩解標準且無新發病變；進展：病變好轉但出現新發病變，疾病活動性進展；復發：疾病達完全緩解或好轉后，病變再度發作或合并新發病變。

1.6 隨訪

末次隨訪時間截止至2022 年2 月28 日。

1.7 統計學處理

采用SPSS26.0 進行數據統計處理，計量資料不符合正態分布的采用中位數和四分位數間距M（P25，P75）描述；計數資料采用率或百分比（%）表示；兩樣本率比較采用卡方檢驗或Fisher 精確檢驗。以P＜ 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料及危險度分組情況

31 例患兒中男性18 例（58%），女性13 例，男女比例1.38∶1。發病年齡分布在1 個月至7 歲之間，中位年齡為10 個月，其中28 例（90.3%）初診年齡小于3 歲，21 例（67.7%）初診年齡小于1 歲。31 例患兒中22 例為MS-LCH（71%），9 例為SS-LCH（29%），首發癥狀中：皮疹/皮膚軟組織損害21 例，骨質損害12 例，肝和/或脾腫大17 例，發熱15 例，淋巴結腫大7 例，至少2 系減少7 例，肺受累6 例，中耳炎5 例，垂體受累（尿崩癥）3 例，口腔/肛周潰瘍2 例，體表腫物1 例等。5 例患兒臨床表現為尿崩癥，并經影像學證實有垂體受累，其中2 例（MS-LCH 和SS-LCH各1 例）分別在維持化療階段和結療后復發時出現垂體受累。9 例SS-LCH 患兒首發癥狀中，4 例為皮膚受損，4 例為骨質受損，1 例為前胸壁腫物。22 例MS-LCH 患兒首發癥狀涉及多個系統，皮膚損害、骨質損害、發熱、淋巴結腫大等，見表1。

表1 SS-LCH 與MS-LCH 患兒的臨床特征[n（%）]Tab.1 clinical characteristic of SS-LCH and MS-LCH children[n（%）]

2.2 BRAF-V600E 突變情況

31 例病例中，有27 例通過病灶活檢組織進行BRAF-V600E 基因檢測，20 例檢測陽性，其中MS-LCH 組陽性率89.5%（17/19），SS-LCH 組陽性率37.5%（3/8），2 組間BRAF-V600E 突變陽性率差異有統計學意義（Fisher 精確檢驗，P=0.011）。BRAF 基因突變陽性組與陰性組之間性別與年齡差異無統計學意義（P＞ 0.05），見表2。

表2 BRAF 基因突變陽性與陰性患兒臨床特征[n（%）]Tab.2 Clinical characteristics of children with positive and negative BRAF gene mutations[n（%）]

2.3 治療評價及隨訪觀察

31 例患兒初治均參考SCMC-LCH-2011 化療方案化療，20 例BRAF-V600E 突變陽性患兒在化療基礎上均加用靶向藥治療。31 例患兒均于誘導治療6 周后進行療效評價，9 例SS-LCH 為治療反應好，總有效率100%（9/9）；MS-LCH 中18例治療反應好，4 例治療反應差，總有效率81.8%（18/22），反應差中有3 例合并危險器官受累。隨訪至觀察期止（隨訪時間3 個月～62 個月），共有10 例出現疾病進展/復發，進展/復發率達32.3%（10/31），其中3 例為SS-LCH，7 例為MSLCH；3 例死亡，均為MS-LCH 合并危險器官受累。

3 討論

LCH 在兒童及青少年（15 歲以下）的發病率在2.6 至8.9/100 萬，任何年齡段均可發病，診斷時年齡中位數在3～3.5 歲，1 歲以內發病率最高[5-6]，本研究納入的31 例病例中，90.5%的患兒初診年齡小于3 歲，67.7%的患兒1 歲以內起病，與文獻報道一致。LCH 臨床表現多種多樣，異質性顯著，嚴重程度不一。約80%的患兒首發表現是缺乏特異性的皮膚損害，尤其是嬰幼兒[7]。本研究中最常見的首發表現是皮膚損害，骨質破壞、危險器官受累和發熱亦較常見，SS-LCH 病例中以皮膚損害或骨質破壞最常見。下丘腦-垂體軸受累常表現為尿崩癥，顱骨長期受累更易合并尿崩癥和中耳炎[4，8-9]。本研究中有5 例合并垂體受累/尿崩癥，其中1 例發生在維持化療階段，1 例發生在結療后，提示尿崩癥可以發生在LCH病程的任何階段，臨床需引起重視。

BRAF-V600E 基因突變是BRAF基因最常見的基因突變之一，這是1 種致癌性基因突變，在多種惡性腫瘤中（如黑色素瘤、結直腸癌、甲狀腺癌等）被發現，該突變使BRAF 持續性激活，經RAS-RAF-MEK-ERK 通路促進細胞增殖，最終導致腫瘤細胞克隆性增殖[2-3，10]。針對BRAFV600E 突變的分子靶向治療也逐漸廣泛應用于臨床[4，11]。本研究中27 例患兒進行該突變檢測，MS-LCH 組陽性率89.5%，SS-LCH 組陽性率37.5%，提示BRAF-V600E 基因突變更常見于多系統受累的病例，與文獻報道一致[12]。多數研究認為[13-15]，多器官/系統受累、危險器官受累均與預后不良相關，而BRAF-V600E 基因突變與LCH 患者臨床特征及預后的相關性仍不十分明確。一些大樣本的回顧性研究[12，16]發現BRAFV600E 基因突變與多系統受累、化療耐藥、復發及LCH 相關神經系統退行性病變相關。同時有研究發現[3，17]，BRAF-V600E 基因在不同類型病變細胞中表達的預后風險有所不同，骨髓造血干細胞存在BRAF-V600E 基因突變的LCH 常常表現為高復發風險。來自歐洲的1 項多中心研究發現[18]，BRAF 靶向抑制劑—維莫非尼（Vemurafenib）可以顯著降低BRAF-V600E 突變陽性的難治性、多系統受累LCH 兒童的疾病活動度，并迅速獲得臨床緩解，但并不能完全根除BRAF-V600E 突變載量，大多數患兒停藥后迅速復發。一些小樣本的臨床研究[19-20]發現達拉非尼（Dabrafenib）單藥或聯合曲美替尼（Trametinib）治療復發、難治性LCH 均顯示出良好的安全性和有效性。本研究中20 例BRAF-V600E 突變陽性患者加用了靶向抑制劑達拉非尼治療，BRAF-V600E 突變陽性與陰性2 組間生存率比較無統計學差異，可能提示靶向藥物的應用改善了BRAF-V600E 突變帶來的不良結局，但鑒于樣本量相對較小及隨訪時間等潛在影響因素，BRAF-V600E 突變靶向治療的臨床療效仍需更多高質量臨床研究進一步探索。

本研究結果表明，LCH 在嬰幼兒中常見，垂體受累并發尿崩癥可發生在病程任何階段，應引起臨床重視并長期隨訪，多數患兒對化療敏感、6 周誘導治療后反應良好，但病情進展、復發問題仍然突出。本研究中BRAF-V600E 突變在MSLCH 病例中更常見，但BRAF-V600E 基因突變對LCH 臨床特征及靶向藥物達拉非尼對預后的影響，有待進一步開展多中心的前瞻性研究進行驗證，以探索更優化的治療方案。