醒腦靜聯(lián)合利巴韋林治療病毒性腦炎患兒的療效

馬金花

河南省駐馬店市第四人民醫(yī)院兒科,河南駐馬店 463000

病毒性腦炎(VE)是由多種病毒感染引起的腦實(shí)質(zhì)炎癥。病毒感染后可引起腦組織代謝異常及缺血缺氧,誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎癥反應(yīng),損傷腦神經(jīng)[1]。因兒童免疫系統(tǒng)及血腦屏障發(fā)育不成熟致其患病率較高,輕癥VE患兒表現(xiàn)為嘔吐、發(fā)熱、頭痛等癥狀,大多可自愈,重癥患兒可出現(xiàn)頻繁驚厥、意識(shí)障礙、顱內(nèi)壓升高,引發(fā)腦疝及呼吸循環(huán)衰竭甚至死亡[2]。目前臨床針對(duì)VE無特效治療,主要采用藥物對(duì)癥治療。利巴韋林能抑制RNA、DNA病毒復(fù)制,為臨床常用廣譜抗病毒藥[3]。近年有研究表明,醒腦靜能改善患兒神經(jīng)功能,可用于治療VE,且有顯著效果[4]。鑒于此,本院選取的124例VE患兒旨在分析醒腦靜聯(lián)合利巴韋林的療效及對(duì)神經(jīng)功能的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 將本院2020年12月至2023年2月收治的124例VE患兒作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):均符合《兒科學(xué)》[5]中VE的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)磁共振(MRI)、腦電圖、腦脊液檢查確診;年齡為1～14歲;具有腦膜刺激征、驚厥、意識(shí)障礙、頭痛、嘔吐、發(fā)熱等表現(xiàn);入院前未接受相關(guān)藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn):對(duì)醒腦靜及利巴韋林過敏者;合并化膿、結(jié)核性腦膜炎等其他感染性疾病者;合并腦外傷、先天性腦病或繼發(fā)性癲癇等其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病者;心、肝、腎等重要臟器嚴(yán)重障礙者;合并血液疾病、免疫缺陷或腫瘤者;認(rèn)知及精神障礙者。依照隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為參照組、研究組,每組62例。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(審批號(hào):201904027),所有患兒家屬均知情本研究并簽署同意書。參照組女32例,男30例;年齡1～12歲,平均(6.93±1.36)歲;體溫37～42 ℃,平均(38.98±0.31)℃;病程1～8 d,平均(4.25±0.87)d;感染情況:單純皰疹病毒19例,巨細(xì)胞病毒13例,腸道病毒26例,EB病毒4例。研究組女33例,男29例;年齡2～12歲,平均(6.87±1.31)歲;體溫37～42 ℃,平均(39.02±0.29)℃;病程1～9 d,平均(4.41±0.84)d;感染情況:單純皰疹病毒16例,巨細(xì)胞病毒14例,腸道病毒27例,EB病毒5例。兩組年齡、感染情況、性別、病程、體溫比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法 兩組依病情均予以營(yíng)養(yǎng)支持、維持水電解質(zhì)平衡、補(bǔ)充維生素、營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)、降低顱內(nèi)壓、鎮(zhèn)靜、退熱、抗感染、抗驚厥等常規(guī)治療。參照組:在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予利巴韋林注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字H20030906,宜昌人福藥業(yè))治療,按體質(zhì)量給藥,利巴韋林10～15 mg/(kg·d)+5%葡萄糖注射液100 mL,2次/天,靜脈滴注20 min以上。研究組:在參照組的基礎(chǔ)上使用醒腦靜注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字Z41020665,河南天地藥業(yè))治療,利巴韋林使用方法同參照組,0.9%NaCl注射液100 mL+醒腦靜0.4 mL/kg靜脈滴注,1次/天。兩組均治療14 d。

1.2.2樣本采集 于治療前后采集兩組患者清晨空腹肘靜脈血6 mL,置于有肝素鈉抗凝劑的試管中,取4 mL以離心半徑8 cm、3 500 r/min離心10 min。將血漿移至新管中用于神經(jīng)因子、炎癥相關(guān)指標(biāo)檢測(cè),取2 mL用于流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè),置于-80 ℃冰箱中待測(cè)。

1.2.3神經(jīng)因子水平檢測(cè) 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)兩組神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、髓鞘堿性蛋白(MBP)水平。

1.2.4血漿細(xì)胞參數(shù)檢測(cè) 采用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)兩組血漿微小RNA-125b(miR-125b)。采用流式細(xì)胞儀(北京賽泰克,Cytek)檢測(cè)兩組輔助性T細(xì)胞17(Th17)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)比例,計(jì)算Th17/Treg。

1.2.5炎癥因子水平檢測(cè) 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)兩組轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、白細(xì)胞介素(IL)-17、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-6。

1.3療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 顯效:腦膜刺激征、驚厥、意識(shí)障礙、頭痛、嘔吐、發(fā)熱等臨床癥狀顯著改善,MRI、腦電圖、腦脊液檢查顯示恢復(fù)正常;有效:臨床體征、癥狀有所好轉(zhuǎn),MRI、腦電圖、腦脊液檢查未達(dá)正常標(biāo)準(zhǔn);無效:未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?1-無效率。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 研究組臨床總有效率為91.94%,高于參照組的77.42%(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2兩組臨床癥狀消失時(shí)間比較 治療后研究組嘔吐、頭痛、發(fā)熱、意識(shí)障礙、抽搐、腦膜刺激征、驚厥消失時(shí)間均短于參照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床癥狀消失時(shí)間比較

2.3兩組神經(jīng)因子水平比較 與參照組比較,治療后研究組NGF、MBP、NSE水平降低,BDNF水平升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后兩組神經(jīng)因子水平比較

2.4兩組血漿細(xì)胞參數(shù)比較 與參照組相比,治療后研究組Th17比例、miR-125b水平和Th17/Treg明顯降低,Treg比例明顯升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 治療前后兩組血漿細(xì)胞參數(shù)比較

2.5兩組血漿炎癥因子水平比較 與參照組相比,治療后研究組TNF-α、IL-6、IL-17水平明顯降低,TGF-β水平明顯升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 治療前后兩組血漿炎癥因子水平比較

2.6兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較 研究組出現(xiàn)皮疹1例(1.62%),惡心嘔吐2例(3.23%);參照組出現(xiàn)惡心嘔吐2例(3.23%)。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

VE是兒科常見疾病,病毒可通過蟲媒、呼吸道及胃腸道感染機(jī)體,經(jīng)血液循環(huán)入侵神經(jīng)系統(tǒng)引起腦實(shí)質(zhì)性炎癥反應(yīng)[6]。患兒因腦炎損傷腦組織,可引起局限性神經(jīng)系統(tǒng)體征,如不及時(shí)治療,大多數(shù)患兒會(huì)遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥,嚴(yán)重影響預(yù)后及生活質(zhì)量[7]。因此,臨床需采取快捷、有效的治療方案達(dá)到治愈目的。

抗病毒藥已廣泛應(yīng)用于VE的臨床治療中,該類藥物可抑制特異性病毒在機(jī)體無限擴(kuò)散,有效控制病情。利巴韋林可通過對(duì)三磷酸、單磷酸的激活作用,減弱病毒DNA聚合酶活性,以阻斷其DNA復(fù)制,防止病毒持續(xù)侵犯組織細(xì)胞致病情惡化[8]。但該藥易產(chǎn)生耐藥性,需配合其他藥物治療。醒腦靜具有鎮(zhèn)靜、抗病毒、抗感染、抗驚厥、清熱解毒等功效,能拮抗阿片樣受體,阻滯腦脊液中發(fā)熱介質(zhì)釋放,同時(shí)抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生炎癥因子,還能清除氧自由基,增強(qiáng)腦神經(jīng)細(xì)胞耐氧力,達(dá)到減輕腦水腫、降低顱內(nèi)壓、保護(hù)腦神經(jīng)的作用[9]。本研究中,治療后研究組臨床總有效率(91.94%)高于參照組(77.42%),臨床癥狀消失時(shí)間短于參照組(P<0.05),提示醒腦靜聯(lián)合利巴韋林治療VE效果顯著,能有效改善患兒臨床癥狀。

機(jī)體受病毒感染后可引起腦神經(jīng)元、神經(jīng)脫髓鞘損害,破壞血腦屏障。NGF能營(yíng)養(yǎng)神經(jīng),在神經(jīng)系統(tǒng)受損時(shí)其水平反饋性升高,以保護(hù)腦神經(jīng),其可作為反映腦神經(jīng)狀態(tài)的指標(biāo)[10]。張保霞等[10]研究發(fā)現(xiàn),在重癥VE患兒體內(nèi)NGF水平異常升高,經(jīng)治療后可明顯降低,提示患兒存在神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重受損,機(jī)體反饋性產(chǎn)生大量NGF以減少腦損傷。NSE是存在于神經(jīng)元細(xì)胞中的特異性蛋白質(zhì),可從受損的腦神經(jīng)元中釋放進(jìn)入腦脊液及血液循環(huán)中,引起血液中NSE水平升高,因此,其水平異常變化可反映腦損害程度。MBP是神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘重要的特異性蛋白,主要作用是穩(wěn)定髓鞘功能及結(jié)構(gòu),既往研究中,其在腦病變患者血液循環(huán)水平異常升高,可作為評(píng)估病情的生化指標(biāo)[11]。BDNF是在腦組織合成的蛋白,參與中神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育,能促進(jìn)受損神經(jīng)元分化、再生,維持周圍及中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常生理功能[12]。本研究中,治療后研究組NGF、MBP、NSE水平低于參照組(P<0.05),BDNF水平高與參照組(P<0.05),表明醒腦靜聯(lián)合利巴韋林治療后能改善患兒神經(jīng)功能損傷。

miR-125b可引起孤兒受體γt(RORγt)、轉(zhuǎn)錄因子Foxp3表達(dá),導(dǎo)致Th17/Treg失衡,引起腫瘤、感染性及自身免疫性疾病發(fā)生[13-14]。微小RNA是單鏈RNA,可與信使RNA結(jié)合阻斷其翻譯,調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)表達(dá)及細(xì)胞發(fā)育。miR-125b參與T細(xì)胞分化及炎癥進(jìn)展,能反映機(jī)體免疫功能狀況。T細(xì)胞是人體重要免疫細(xì)胞,分為細(xì)胞毒性T細(xì)胞、Treg及輔助性T細(xì)胞。Th17在功能上與Treg相互抑制,兩者動(dòng)態(tài)平衡是穩(wěn)定機(jī)體免疫的關(guān)鍵。Th17可分泌IL-6、IL-17等細(xì)胞因子,能激活并增殖中性粒細(xì)胞,促進(jìn)細(xì)胞組織炎癥反應(yīng)發(fā)生。Treg主要分泌TGF-β,TGF-β可抑制T細(xì)胞增殖分化,同時(shí)反饋性調(diào)節(jié)Treg的數(shù)量及功能。TNF-α通過調(diào)控RORγt基因表達(dá),促進(jìn)Th17分化,介導(dǎo)機(jī)體炎癥損傷[15]。本研究中,治療后研究組Th17/Treg、Th17、miR-125b、TNF-α、IL-6、IL-17水平低于參照組,TGF-β、Treg水平高于參照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),表明醒腦靜配合利巴韋林治療能減輕炎癥反應(yīng),提高機(jī)體免疫功能。原因在于:利巴韋林作為廣譜抗病毒藥物可阻斷病毒DNA持續(xù)復(fù)制,阻斷炎癥反應(yīng),避免病毒持續(xù)性侵犯組織與神經(jīng),減少神經(jīng)、組織炎癥損傷;醒腦靜能拮抗阿片樣受體,阻止腦脊液中發(fā)熱介質(zhì)釋放,同時(shí)抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生炎癥因子,還能清除氧自由基,增強(qiáng)腦神經(jīng)細(xì)胞耐氧力,進(jìn)一步減輕腦組織炎癥損傷。兩藥聯(lián)用通過不同作用機(jī)制抑制腦組織炎癥反應(yīng),從而改善上述指標(biāo)水平,阻止病情發(fā)展。另外有研究發(fā)現(xiàn),兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),通過密切監(jiān)測(cè)患兒體征,不良反應(yīng)癥狀較輕微,未經(jīng)處理可自行緩解,表明兩藥聯(lián)合治療具有一定安全性。

綜上所述,醒腦靜聯(lián)合利巴韋林治療VE療效確切,能減輕神經(jīng)功能損傷及臨床癥狀,減輕炎癥反應(yīng),改善患兒免疫功能,用藥方案較安全可靠。本研究也存在一定局限性,如樣本量少、研究范圍受限,加之分組偏倚,可能導(dǎo)致結(jié)果數(shù)據(jù)偏差,今后應(yīng)聯(lián)合多中心、多樣本進(jìn)一步研究證實(shí)。