131I+TSH抑制治療對分化型甲狀腺癌術后患者甲狀腺功能、免疫功能及復發轉移的影響*

薛 媛,石 昊,張 杰,李二樂,拓明祥

陜西省延安市人民醫院耳鼻咽喉頭頸外科,陜西延安 716000

分化型甲狀腺癌(DTC)占全部甲狀腺癌的95%以上,以甲狀腺乳頭狀癌和濾泡狀癌最為多見[1-2]。手術仍是DTC治療的首選方法,但術中切除甲狀腺會引起甲狀腺激素分泌減少,并且甲狀腺外組織受到侵犯時,手術難以完全切除病灶,殘余甲狀腺組織會增加術后復發、轉移風險[3-4]。因此,促甲狀腺激素(TSH)抑制治療是DTC術后重要的一環,而131I治療能有效清除殘余甲狀腺組織,是治療DTC術后遠處轉移灶的一種補充性方案,對提高臨床治療效果、改善患者預后具有重要作用[5]。目前DTC術后采用131I+TSH抑制治療已取得了良好的臨床療效,但有學者對131I清除DTC術后殘余甲狀腺組織(簡稱“清甲”)的效果及其在中低危DTC治療中的應用效果存在質疑。另一方面,機體免疫功能與腫瘤的發生關系密切,研究發現大部分甲狀腺癌患者存在著免疫功能低下的情況[6]。因此,本研究探討了DTC術后采用131I+TSH抑制治療的臨床效果及其對患者甲狀腺功能、免疫功能及復發轉移的影響,旨在為DTC臨床治療提供理論參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性選取2018年1月至2019年12月于本院就診并接受治療的97例DTC患者為研究對象。其中男36例,女61例;年齡25～73歲,平均(52.5±8.6)歲;病理類型:甲狀腺乳頭狀癌74例,甲狀腺濾泡狀癌23例;美國癌癥聯合會/國際抗癌聯盟(AJCC/UICC)分期:Ⅰ～Ⅱ期41例,Ⅲ～Ⅳ期56例;手術方式:全切66例,次全切31例。納入標準:年齡>18歲;根據《甲狀腺癌診療規范(2018年版)》[7]進行甲狀腺全切/次全切除術;術后病理結果確診為DTC;術后接受放射性131I和(或)TSH抑制治療;無手術及131I治療禁忌證;臨床資料完整。排除標準:合并重要臟器功能障礙、其他惡性腫瘤、感染性疾病、血液系統疾病及自身免疫性疾病;近半年內有免疫抑制劑類藥物、糖皮質激素、雌激素等服用史;患有精神、認知障礙性疾病;處于孕產期或哺乳期;治療依存性差或因甲狀腺功能亢進停藥未完成治療;既往頸部手術史、放療史、碘藥物治療史;手術造成甲狀旁腺損傷;再次入院復發;臨床資料不完整。根據術后治療方案不同分為對照組57例(采用TSH抑制治療)和觀察組40例(在對照組基礎上聯合131I治療)。兩組患者性別、年齡、病例類型、AJCC/UIC分期及手術方式等一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性,見表1。本院倫理委員會審批通過本研究(審批號:KY005)。

表1 兩組DTC患者一般資料比較

1.2方法 入組所有患者均接受甲狀腺全切/次全切除術。對照組術后接受TSH抑制治療,所用藥物為左甲狀腺素鈉片[國藥準字J20160065,默克制藥(江蘇)有限公司],空腹服用,每日劑量75～150 μg/d,控制血清TSH水平在標準范圍內。TSH抑制標準[8]:Ⅰ期控制水平≤0.10～0.30 mU/L,Ⅱ～Ⅲ期控制水平為0.05～0.10 mU/L,Ⅳ期控制水平<0.05 mU/L。治療4～6周復查血清TSH水平,每6個月復查甲狀腺功能,調整用藥劑量,若出現甲狀腺功能亢進立即停藥,根據醫囑調整治療方案。觀察組術后1個月予以131I治療,首次治療劑量70～100 mCi,經頸部CT及多普勒超聲檢查無殘余甲狀腺組織則判定為清甲成功,并經131I全身掃描證實無頸部濃聚灶及轉移灶,再進行下一步治療。TSH抑制治療方法、劑量同對照組。131I治療前2～4周停用甲狀旁腺素制劑,禁用含碘藥物/食物及碘造影劑,要求甲狀腺球蛋白(Tg)>30 ng/mL,完善血常規、甲狀腺功能九項、肝腎功能及胸部CT、頸部超聲、甲狀腺攝碘率等檢查。治療后6個月復查,判斷是否再次進行131I治療。

1.3觀察指標 (1)清甲效果比較。治療完成后所有患者均進行131I全身掃描,評價清甲效果。完全清除:殘留甲狀腺組織完全消失,血清Tg水平正常;不完全清除:殘留少量甲狀腺組織或甲狀腺組織縮小,血清Tg水平正常或降低;無改變:殘留甲狀腺組織無改變,血清Tg水平無變化或升高。(2)甲狀腺功能比較。分別于治療前、治療后3個月抽取患者清晨空靜脈血標本,采用全自動免疫熒光分析儀檢測兩組血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、血清游離甲狀腺素(FT4)、TSH及Tg水平。(3)免疫功能比較。分別于治療前、治療后3個月后采集患者清晨靜脈血標本,采用化學發光法檢測兩組患者促甲狀腺素受體抗體(TRAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)和抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)等甲狀腺抗體指標水平變化;采用流式細胞儀檢測兩組CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞亞群百分比。(4)術后隨訪。術后對所有患者均進行隨訪調查,時間截至2022年12月,隨訪期間通過彩色多普勒超聲、頸部超聲、Tg檢測及131I全身掃描等結果,觀察記錄兩組術后1、3年復發及轉移情況。復發/轉移率=復發/轉移的例數÷每組總例數×100%。

2 結 果

2.1兩組清甲效果比較 觀察組完全清除29例(72.5%),不完全清除11例(27.5%);對照組完全清除30例(52.6%),不完全清除27例(47.4%)。觀察組清甲效果優于對照組,差異有統計學意義(χ2=3.894,P=0.048)。

2.2兩組甲狀腺功能比較 治療前,兩組甲狀腺功能各指標比較,差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組FT3、FT4水平明顯升高,TSH和Tg水平明顯降低,差異有統計學意義(P<0.05);組間比較,觀察組治療后FT3、FT4、TSH水平優于對照組,但差異無統計學意義(P>0.05),Tg水平顯著低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組甲狀腺功能比較

2.3兩組甲狀腺抗體指標和T淋巴細胞亞群比較 治療前,兩組各指標比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組TRAb、TgAb、TPOAb水平及CD8+比例明顯降低,CD3+、CD4+比例明顯升高,且觀察組以上指標水平優于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后兩組患者甲狀腺抗體指標和T淋巴細胞亞群比較

2.4兩組復發、轉移情況比較 隨訪期間,觀察組共計復發3例,轉移4例(包括頸部淋巴轉移1例、遠處轉移3例);對照組共計復發13例,轉移16例(包括頸部淋巴轉移9例、遠處轉移7例)。觀察組術后1、3年復發率、轉移率低于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組術后1、3年復發及轉移情況比較[n(%)]

3 討 論

目前采用手術切除治療DTC的患者預后相對良好,但術中切除甲狀腺易引起甲狀腺激素分泌不足,術后TSH水平升高增強甲狀腺濾泡上皮細胞活性,一定程度上促進DTC細胞生長,增加癌變風險[4]。現階段,131I和TSH抑制治療作為DTC術后輔助治療方法已獲得臨床認可,研究證實降低TSH水平能夠抑制甲狀腺腫瘤生長,降低復發率、轉移率[8-9]。循證醫學證據也表明,術后TSH水平<2 mU/L的DTC患者較>2 mU/L患者相關病死率和復發率降低[10]。131I釋放的β射線可被甲狀腺特異性攝取并聚集在甲狀腺組織內,有利于殺滅殘余甲狀腺癌組織及隱匿微小病灶,對甲狀腺內隱匿灶、頸部轉移灶及縱隔淋巴結轉移灶等也能有效清除,降低復發的風險[11-12]。但部分學者對131I治療是否會影響TSH水平仍存爭議。

本研究發現,治療后觀察組清甲效果明顯優于對照組,提示131I+TSH抑制治療能達到更好的“清甲清灶”目的,提高臨床療效。對甲狀腺功能的觀察發現,治療后兩組FT3、FT4水平明顯升高,TSH和Tg水平明顯降低,觀察組Tg水平優于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05),兩組FT3、FT4、TSH水平比較,差異無統計學意義(P>0.05)。FT3和FT4是重要的甲狀腺功能指標,二者高表達及TSH水平下降多考慮為甲狀腺功能亢進[13]。本研究表明,131I+TSH抑制治療能夠有效發揮清甲和TSH抑制作用,縮小腫瘤病灶,減少病灶轉移,維持甲狀腺激素在相對合理水平,降低對甲狀旁腺的損傷。研究報道,DTC術后血清Tg水平降低,一旦出現再次升高往往預示著有復發或轉移灶出現[14]。本研究發現,治療后觀察組Tg水平明顯降低,考慮與131I清甲作用有關,其通過抑制Tg分泌來降低其表達,改善患者甲狀腺功能。

另一方面,研究表明,機體免疫功能降低時免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷作用減弱,會促進腫瘤的發生[15]。甲狀腺癌的發生與機體免疫功能低下有關[6]。本研究發現,治療后兩組T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+比例較治療前明顯升高,CD8+比例明顯降低,觀察組以上指標優于對照組,提示131I+TSH抑制治療能夠有效抑制TSH分泌,131I清除病灶和殘余甲狀腺組織,降低了腫瘤復發、轉移風險,有利于病情緩解及機體免疫功能的恢復。研究表明,當甲狀腺濾泡細胞發生損傷時,DTC病理改變會促使機體產生TRAb、TgAb、TPOAb,因而血清中TRAb、TgAb、TPOAb水平升高,機體免疫功能改變[16]。本研究發現,治療后兩組血清TRAb、TgAb、TPOAb水平均降低,觀察組優于對照組,可見131I+TSH抑制治療能夠通過降低TRAb、TgAb、TPOAb水平,改善患者免疫功能,考慮TSH抑制治療減少了外源性亞臨床甲狀腺功能亢進所引起的不良反應,可改善患者免疫功能,131I聯合TSH抑制治療對改善機體免疫狀態具有促進作用。術后觀察隨訪發現,觀察組復發率、轉移率明顯低于對照組,說明131I+TSH抑制治療能更有效降低DTC術后復發、轉移風險,提升患者預后。本研究對131I治療DTC的清甲效果及對甲狀腺功能的影響進行驗證,證實131I+TSH抑制治療是安全有效的,不僅能提高臨床清甲效果,還能更好地維持甲狀腺正常生理功能,改善患者免疫功能,提升患者預后,為臨床治療提供了參考,值得臨床推廣。

綜上所述,131I+TSH抑制治療能夠提高清甲效果,降低TSH、Tg水平,維持甲狀腺功能及改善患者免疫功能,抑制腫瘤復發、轉移,提高患者預后。