白蛋白、D-二聚體、中性粒細胞、血小板淋巴細胞比值及血小板計數對社區獲得性肺炎嚴重程度的診斷價值

周曉云,王 琛,顧若琪,張 權

(1.貴州醫科大學臨床醫學院,貴州 貴陽 550004;2.貴州醫科大學附屬醫院感染病科,貴州 貴陽 550000)

肺炎是全世界所有年齡段中導致死亡的主要傳染病[1]。 當肺炎患者需要有創機械通氣、出現感染性休克需要使用血管活性藥物時,可診斷為重癥肺炎。重癥肺炎可表現為社區獲得性肺炎(Community acquired pneumonia,CAP)、醫院獲得性肺炎(Hospital acquired pneumonia,HAP) 或與機械通氣相關性肺炎(Ventilator associated pneumonia,VAP)。重癥肺炎與高病死率以及肺部和肺外并發癥相關。存活下來的患者往往有嚴重的后遺癥,如肺功能改變,精神和認知功能障礙,運動功能低下和減少,以及自主功能降低[2-3]。有研究表明早期發現重癥肺炎,可顯著改善其治療效果[4]。

評估肺炎的嚴重程度并選擇合適的治療場所、經驗性抗感染治療和輔助支持治療是至關重要的[5]。肺炎嚴重程度指數(Pneumonia Severity Index,PSI)和CURB-65評分是用于評估與CAP相關的死亡風險的評分系統,以確定需要入住重癥監護病房(ICU)的患者[5]。盡管如此,這些工具可能低估了疾病的嚴重程度,導致分層不充分[6]。運用客觀的評價方法可以避免不良后果,減少疾病加重和死亡,且使得醫療資源分配更加合理化。血清學標記物與肺炎的發生、發展及轉歸有密切關系,還可以被精確重復測量,它們在臨床上被廣泛使用[4,7]。綜上所述,本研究旨在探討一些血清標志物對社區獲得性肺炎嚴重程度的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集貴州醫科大學附屬醫院2020年1月至2021年12月以來收治的重癥肺炎患者100例,普通肺炎患者100例。病例納入標準:①符合2016年《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南》[5];②年齡大于18歲。排除標準:①免疫缺陷患者,包括實體器官、骨髓或干細胞移植患者;②接受癌癥化療或長期(>30 d)大劑量皮質類固醇治療的患者;③先天性或獲得性免疫缺陷患者;④病例資料不完整而影響臨床統計者等。將200例肺炎患者按照疾病嚴重程度分為普通肺炎組與重癥肺炎組,每組各100例。該研究已獲得貴州醫科大學倫理委員會批準。

1.2 研究方法 通過調取醫院病案信息系統收集患者的性別、年齡、吸煙史、基礎疾病(糖尿病、高血壓、腦梗死、冠心病)、生命體征(體溫、呼吸、血壓)。通過查閱臨床檢驗記錄對重癥肺炎及普通肺炎兩組患者入院當日的實驗室指標結果進行記錄,實驗室指標主要包括外周血中性粒細胞計數(Neutrophils,NE)、血小板計數(Platelet,PLT)、淋巴細胞計數(Lymphocyte,LYM),以及血清C-反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、D-二聚體(D-Dimer,D-D)、白蛋白(Albumin,ALB)、前白蛋白(Prealbumin,PAB)、降鈣素原(Procalcitonin,PCT)、白細胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)。中性粒細胞/淋巴細胞比值(Neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)、血小板/淋巴細胞比值(Platelet-lymphocyte ratio,PLR)、C反應蛋白/白蛋白比值(CRP/ALB),通過計算獲得。

2 結 果

2.1 兩組患者一般情況比較 與普通肺炎組比較,年齡≥65歲、男性、發熱、呼吸急促、糖尿病在重癥肺炎組均占比高,比較有統計學差異(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般情況比較(例)

2.2 兩組患者實驗室檢測指標比較 與普通肺炎組比較,重癥肺炎組PAB、ALB、LYM、PLT、舒張壓水平低,IL-6、CRP、PCT、NE、D-D、NLR、PLR、CRP/ALB水平高,比較差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者實驗室檢測指標比較

2.3 多因素與CAP患者嚴重程度的關系分析 調整相關混雜因素后,根據多因素Logistic回歸分析,ALB、D-D、PLT、PLR對重癥肺炎患者的診斷價值比較差異有統計學意義(均P<0.05)。見表3。

表3 CAP患者嚴重程度的多因素Logistic回歸分析結果

2.4 ALB、D-D、NE、PLT及PLR預測重癥肺炎的價值分析 ROC曲線分析顯示,ALB、D-D、NE、PLT和PLR對預測重癥肺炎均有一定價值,其中ALB的AUC最大,特異度和敏感度最高。見表4。

表4 ALB、D-D、NE、PLT和PLR預測重癥肺炎的價值分析

3 討 論

重癥肺炎是臨床常見的危急重癥之一,多并發膿毒癥、感染性休克、呼吸衰竭、多器官功能障礙綜合征,患者預后差、病死率高。因此對其進行早期診斷、評估病情是至關重要的。肺炎的嚴重程度由免疫抵抗和組織修復力兩個過程決定[8]。當肺部損傷時,肺泡-毛細血管膜完整性喪失,大量中性粒細胞、巨噬細胞和紅細胞遷移至肺泡內,肺泡間隙內透明膜形成。激活的中性粒細胞、肺泡巨噬細胞、血小板及其他炎性細胞釋放蛋白酶、活性氧、促炎因子和促凝血分子等加劇炎癥的生物活性物質,導致血管通透性增加,常常存在間質和肺泡水腫,急性肺泡出血也可發生。內皮細胞和肺細胞壞死。隨著彌漫性肺泡損傷持續進展,透明膜成熟,肺泡間隙中出現肉芽組織。當膠原蛋白沉積和成纖維細胞進入肺泡時,肉芽組織可造成肺組織纖維化,肺的整體順應性下降[9]。重癥患者可能出現永久性肺損傷,類似于終末期肺病變化。本研究發現重癥肺炎的患者ALB、PLT較低,D-二聚體、NE、PLR較高,對診斷重癥肺炎具有一定的價值。

ALB對多種內源性毒素具有清除作用,如腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor alpha,TNF-α),白細胞介素-1(Interleukin-1,IL-1),前列環素和一氧化氮等。營養不良、炎癥、肝細胞損傷、腎臟損失等多種因素可導致血清白蛋白濃度降低。在危重疾病期間,炎癥介質減少白蛋白的合成,以優先合成其他急性期反應物。同時炎性介質增加血管通透性,使白蛋白逸出血管外,導致血清白蛋白水平下降[10]。然而,保持充足的血清白蛋白水平是至關重要的,因為白蛋白已被證明具有顯著的抗氧化特性,如清除氧自由基。減少由氧自由基引起的氧化應激在膿毒癥中是關鍵的,因為這些氧自由基會導致組織缺血、再灌注損傷和劇烈的全身炎癥反應[11]。這表示低蛋白血癥患者可能對膿毒癥期間氧自由基的清除以及膿毒癥相關并發癥如靜脈血栓栓塞、急性呼吸窘迫綜合征的免疫反應減弱[12]。白蛋白具有與肝素類似的抗凝血作用,可以與抗凝血酶結合,從而抑制血小板聚集。雖然單個炎癥標志物不能預測靜脈血栓栓塞事件,但血栓相關標志物的發展很可能是重癥疾病、需要ICU護理和靜脈血栓栓塞風險的先兆[13]。根據有關薈萃分析表示[14]:白蛋白降低與嚴重疾病相關,具有高度異質性。因此血清白蛋白水平有助于對重癥肺炎進行診斷。這與本次研究非重癥CAP組白蛋白值明顯高于重癥CAP組相符合。

D-D是排除血栓性疾病的標志物,同時也是重要的炎癥生物標志物[15]。在肺炎發生時,肺泡腔中的纖維蛋白沉積加劇了炎癥反應,增加了血流量和血管通透性,增加了中性粒細胞和炎癥介質的產生。這種肺凝血病變似乎是由組織因子激活引發的,導致肺損傷和肺功能受損,以及凝血系統激活[16]。這可能說明了肺炎患者凝血異常,血漿D-D水平作為纖溶活性及炎癥的標志。有相關研究表明D-D水平與肺炎嚴重程度正相關[17]。盡管D-D作為單一的預測生物標志物,對預測病死率和是否需要機械通氣缺乏敏感性。黃華等[18]發現,死亡的重癥肺炎患者的D-D水平高于存活的患者,平均為3.786 ng/ml∶1.609 ng/ml(P<0.0001),具有較高的病死率預測價值,AUC為0.8(95%CI:0.75～0.84)。本研究得出D-D水平與CAP嚴重程度呈正相關;在重癥CAP中死亡組D-D水平高于存活組,中位數6.45 ng/ml∶7.11 ng/ml,但兩組比較無統計學差異(P>0.05)。

血小板中含有三種不同類型的儲存顆粒(α-顆粒、δ-顆粒和溶酶體),這些儲存顆粒中含有受體和可溶性蛋白以及生物活性分子,它們不僅在止血過程中起重要作用,而且在炎癥和免疫過程中也起重要作用。近年來,越來越多的證據表明,血小板在血栓形成和止血之外的作用,如炎癥過程、感染和癌癥[19]。通過結合血栓和免疫募集功能,血小板可能有助于止血和免疫反應對抗潛在的感染因子,以防止微生物入侵[20]。雖然血小板有助于維持肺泡毛細血管基礎屏障完整性,但在各種肺疾病和綜合征中,它也可能加重肺損傷。有研究表明血小板計數的異常均會導致肺炎的臨床不良結局[21]。PRINA等[22]對2423例住院的肺炎患者進行了前瞻性分析,研究了血小板減少和血小板增多與各種預后的關系。血小板減少的患者出現嚴重膿毒癥(P<0.001)、膿毒癥休克(P=0.009)、需要有創機械通氣(P<0.001)、需要ICU住院(P=0.011)的頻率更高,而血小板增多的患者出現呼吸系統并發癥的頻率更高(P<0.001)[23]。同時他們也得出了與血小板計數正常的患者比較,血小板減少癥或血小板增多癥患者的住院時間更長(P=0.004),30 d病死率(P=0.001)和再入院率(P=0.011)也更高[23]。血小板數量減少的一個原因可能是循環生物標記物[包括纖維蛋白(原)、D-D、p-選擇素和VWF-血友病因子]的增加,這些生物標記物可能直接與血小板受體結合,隨后是血小板過度激活和聚集。在這種過度激活期間,血小板計數較低,因為在血小板計數分析中不計算過度激活和聚集的血小板[24]。本研究發現,重癥肺炎組血小板計數低于非重癥肺炎組(P<0.05),這與國內相關研究結果一致[25]。

PLR是一種炎癥標志物,PLR不僅對早期肺癌的診斷有一定價值[26],而且PLR也反應肺炎的炎癥程度。淋巴細胞減少可能是肺炎的原因或后果。由慢性疾病或危重疾病引起的淋巴細胞生成受損或凋亡增加[27],淋巴細胞對血管內皮的黏附增強,或這些細胞大量遷移到肺部,可以解釋某些疾病患者淋巴細胞減少的原因。PLR結合了血小板計數與淋巴細胞計數,能更好地反應疾病狀態。有相關研究表明[28],肺炎患者PLR水平高于健康體檢者,PLR與肺炎嚴重程度呈正相關。以上說明了PLR可能在診斷重癥肺炎是具有一定價值的。本文中重癥肺炎組與非重癥肺炎組比較PLR是增高的,差異具有統計學意義(P<0.05)。PLR預測CAP患者為重癥的ROC曲線下面積為0.699(95%CI:1.002～1.022),靈敏度63%,特異度72%。因此PLR對重癥CAP嚴重程度的診斷具有一定價值。

中性粒細胞是早期炎癥的關鍵細胞。中性粒細胞有多種功能,包括吞噬、氧化爆發、脫顆粒和中性粒細胞細胞外陷阱(Neutrophil extracellular traps,NETs),以控制感染和組織修復,但也會產生促炎反應加劇組織損傷。此外,中性粒細胞釋放多種物質,包括活性氧和蛋白水解酶,這些物質會影響內皮屏障的完整性[29]。隨著免疫系統的全身性激活,中性粒細胞積聚在遠離感染或組織損傷部位的血管床;這些物質的廣泛釋放被認為會導致與器官功能障礙相關的組織損傷,如急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征。本研究中預測重癥CAP的AUC分析得出了5.71×109/L作為識別重癥肺炎的臨界值,入院時中性粒細胞計數低于這個臨界值與肺炎嚴重程度獨立相關。

在本研究中,我們探討了重癥CAP與非重癥CAP在ALB、D-D、NE、PLT、PLR之間的關系。本研究有一些局限性:第一,樣本量較少;第二,缺乏微生物分析來確定肺炎的病因,這對于確定其是否需要有創機械通氣、血管升壓支持和住院期間患者的預后是重要的;第三,由于這是一項回顧性研究,存在其自身不可避免的一些缺陷。最后需要一個基于更多人群的多中心隊列研究提供比單中心研究更具有結論性和完整的數據。

綜上所述。ALB、D-D、NE、PLR、PLT均與CAP嚴重程度有關,ALB、D-D、NE、PLR增高,PLT減少均是肺炎患者發生重癥CAP的獨立危險因素。