1例宮頸腺樣囊性癌的臨床、病理特點及診斷

李瑩瑩，李小華，門楠，楊向君，冬國友

唐山市婦幼保健院病理科，河北唐山 063000

宮頸腺樣囊性癌是一種宮頸罕見的上皮性腫瘤，發(fā)病率低于宮頸癌的1%［1］，與發(fā)生于涎腺的腺樣囊性癌組織形態(tài)學形似，但發(fā)生于宮頸的腺樣囊性癌惡性度相對更高，比宮頸同樣臨床分期的鱗狀細胞癌惡性度更高。1965 年McGEE 等［2］首次對宮頸腺樣囊性癌進行報道，至今多數(shù)為個案報道。宮頸腺樣囊性癌侵襲性高，且患者預后較差，早期診斷對此病診斷意義很大。本文回顧性分析1例宮頸腺樣囊性癌患者的臨床資料，并總結其臨床、病理特點及診斷方法。

1 資料分析

患者女，40歲，主因“性生活陰道出血2 + 月，發(fā)現(xiàn)宮頸病變2月”于2023年1月4日入院。患者入院前2 個月當?shù)蒯t(yī)院HPV 檢測提示HPV16 型陽性，宮頸活檢顯示鱗狀上皮高度上皮內瘤變，部分區(qū)域可疑早期浸潤，入院前未進行任何治療。入院后體格檢查：T 36.5 ℃，P 64 次/分，R 16 次/分，BP 115/65 mmHg，陰道檢查已婚型外陰，陰道暢，黏膜無充血，穹隆空虛，宮頸肥大，可見活檢創(chuàng)面，子宮前位，正常大小，質中，無壓痛，活動可，雙側附件區(qū)未觸及異常。既往無心腦血管病史、糖尿病史、過敏史、傳染病史、外傷手術史、吸煙飲酒史等。入院當日盆腔核磁提示宮頸外口少許異常強化灶。

于2023 年1 月5 日全麻下行宮頸錐切術 + 宮頸成形術，術后病理大體標本最大外徑2.5 cm，錐高1.5 cm，未見明顯異常。標本經10%中性甲醛固定后常規(guī)脫水，石蠟包埋，連續(xù)4 μm 厚切片，HE 染色，光鏡閱片。鏡下腫瘤由兩種細胞細胞構成，即導管腺上皮細胞和變異肌上皮細胞。腫瘤細胞巢呈圓形、橢圓形或不規(guī)則形分布，有的細胞巢周圍呈柵欄樣排列，可見明顯的粉刺樣壞死（圖1a），有的細胞巢中央可見鱗狀分化區(qū)域，細胞巢呈浸潤性生長，巢周可見間質反應及大量淋巴細胞浸潤（圖1b），部分細胞巢內含有數(shù)量、大小不等的圓形或類圓形腔隙，似篩孔狀，腔隙周由腫瘤性肌上皮細胞圍繞，內含透明樣物，除篩狀結構外，還可見腫瘤細胞排列呈實性（圖1c），高倍鏡下腫瘤細胞呈圓形、橢圓形、不規(guī)則形，異型性明顯，有的核深染，細胞核多角形，核仁可見，有的細胞胞質透亮呈脂肪母細胞樣，核分裂像多見，腫瘤細胞間質可見粉染的嗜酸性基底膜樣物質（圖1d）。免疫組化采用EnVision 兩步法，高溫抗原修復，DAB 顯色，免疫表型：P16 彌漫陽性（圖1e），CK7、CD117（圖1f）在腺上皮表達，P63 在肌上皮表達（圖1g），P40、CK5/6、CEA、Bcl2部分陽性，而P40、CK5/6 在正常鱗狀上皮及鱗化區(qū)域表達（圖1h），Syn、CgA、MYB 陰性，Ki-67 指數(shù)熱點區(qū)80% + 。結合鏡下形態(tài)及免疫組化表達情況診斷為（宮頸）腺樣囊性癌。患者病情平后出院，擇期進行二次手術。

圖1 本例患者病理檢查結果

2023 年2 月6 日（首次術后1 個月）患者再次入院，入院后完善相關檢查、化驗后，于2023 年2 月9日在全麻下行腹腔鏡次廣泛子宮切除 + 雙側輸卵管切除術 + 盆腔淋巴結切除術，手術順利，術后病理顯示有腺樣囊性癌殘留，癌灶直徑<5 mm，術后傷口愈合后患者出院。2023 年5 月9 日（術后3 個月）復查盆腔核磁查未發(fā)現(xiàn)腫瘤轉移或復發(fā)，隨訪至今患者狀態(tài)良好。

2 討論

宮頸腺樣囊性癌好發(fā)于絕經后婦女，發(fā)病年齡在24～99 歲［3］，平均年齡66 歲，主要臨床癥狀是陰道出血，腫物外生性生長或呈廣泛糜爛潰瘍狀生長，具有易復發(fā)及向遠處轉移的特點，可以通過陰道鏡檢查發(fā)現(xiàn)腫物，發(fā)病機制尚不明確。相關研究［4-5］認為，宮頸腺樣囊性癌來源于宮頸具有多方向分化“儲備細胞”，所以可伴有其他病變，如宮頸鱗癌、腺癌、小細胞癌等，并且高危HPV DNA參與其中。

宮頸腺樣囊性癌涂片顯示呈簇狀的三維立體結構，形態(tài)比較規(guī)則，細胞核呈圓形、橢圓形，細胞質少而稀疏，其特征性的表現(xiàn)是大量透明物質的存在，也是與腺樣基底細胞癌及基底細胞樣鱗癌鑒別的證據(jù)［5］。本例宮頸腺樣囊性癌未做細胞學涂片，外院宮頸TCT提示高級別鱗狀上皮內病變。宮頸腺樣囊性癌組織學形態(tài)與發(fā)生于涎腺的腺樣囊性癌無明顯差別，一般呈篩狀、管狀、實性3種結構類型，多以其中一種為主，浸潤性生長。篩狀結構是最具特征性的典型結構，分真性腺腔和假性腺腔，腺腔內外可見嗜酸性的基底膜樣物［6］，層黏連蛋白等，真性腺腔相對少見，內襯立方上皮細胞，細胞核圓形，胞質豐富，嗜酸，形成微囊腔隙，內含PAS陽性的中性粘液樣分泌物；假性腺腔內襯覆的是基底樣細胞，核圓形或者不規(guī)則形，核仁可見，胞質少，嗜雙性或者透明，形成圓形、橢圓形的大小不一的腺腔，內含透明或嗜堿性顆粒樣物。管狀型形成的真性腔隙更明顯，由內層的腺上皮細胞及外層的肌上皮細胞構成小的腺管樣結構，腺管內有嗜酸性物質。實性結構具有基底樣的特征，最為少見，腫瘤細胞排列成大小不等的地圖、條索狀、不規(guī)則巢狀、梁狀，局灶可見腫瘤細胞在梁狀和巢狀結構周圍呈現(xiàn)柵欄狀排列，基底膜樣物質環(huán)繞在細胞團外，腫瘤細胞有明顯的異型性，核分裂象、個別細胞的壞死及粉刺樣壞死也較前兩種多見。宮頸腺樣囊性癌表達腺上皮及肌上皮標志物，腺上皮特異性標記物為CK7、CD117、Bcl2 等，肌上皮細胞為P63、SMA、S100 等，而管腔內及周圍粉染物可以表達PAS、CollagenV、Laminin 等，Ki67 指數(shù)高，與其侵襲性及預后有關。目前，CD117被認為是宮頸腺樣囊性癌相對特異性抗體，是干細胞生長因子（SCF）Ⅲ型酪氨酸激酶生長因子受體［7］，也是肥大細胞生長因子。在腺樣囊性癌中，CD117 主要表達于腺上皮細胞中，在部分肌上皮中也有表達，并且在肌上皮的表達與組織學分級呈正相關性［7］。肌上皮細胞具有腺上細胞皮和肌上皮細胞的特點，細胞質內存在似平滑肌的肌原纖維的成分，因為在平滑肌細胞中CD117 基本上不表達，所以認為肌上皮細胞表達CD117 是肌上皮細胞肌源性分化減弱造成的，但是由于其并沒有完全喪失肌性分化，所以肌上皮的標記物P63、SMA、S100 等還是有表達的。格列衛(wèi)可通過作用于C-KIT 靶位治療胃腸道間質瘤，廣泛應用于臨床［8］。PENNER 等［9］發(fā)現(xiàn)，在涎腺腺樣囊性癌可有C-KIT 基因突變。宮頸腺樣囊性癌中是否存在C-KIT 基因突變還沒有相關研究報道，所以是否可以利用此靶點進行治療還需要進行相關的研究。發(fā)生于涎腺的腺樣囊性癌可發(fā)生特征性的t（6；9）（q22-23；p23-24）基因易位，使MYB-NFIB基因融合，導致MYB 蛋白過表達，可通過原位雜交及免疫組化方法檢測該蛋白的表達，發(fā)生于乳腺的腺樣囊性癌有90%左右的MYB-NFIB 基因融合。SHI 等［10］報道的3 例宮頸腺樣囊性癌和趙月等［11］報道的5 例宮頸腺樣囊性癌均呈MYB 基因重排陰性，他們用的檢測方法是熒光原位雜交的方法，而師曉華等［12］用免疫組化方法檢測的4 例宮頸腺樣囊性癌患者MYB 蛋白均呈陽性，目前還沒有相關研究用這兩種方法對同一病例進行該蛋白的檢測，沒有關于這兩種檢測方法一致性的分析，所以宮頸腺樣囊性癌是否為真正具有MYB 基因重排的腺樣囊性癌的說法還需要進一步證實。本文報道的這個病例進行該蛋白檢測也呈陰性。本例患者腺上皮細胞CD117、CK7、Bcl2表達，肌上皮細胞P63 陽性表達，P40、CK5/6 在鱗化區(qū)域表達，Ki67 指數(shù)高達80%。師曉華等［12］檢測4例宮頸腺樣囊性癌患者P16 彌漫表達，XING 等［13］對6例宮頸腺樣囊性癌患者也進行P16檢測，均呈彌漫陽性表達，他們進行HPV 原位雜交，均檢測到高危型HPV，本例患者入院前外院進行HPV 檢測也是高危型，分型檢測16 型陽性，在本院免疫組化P16 也是彌漫一致的強陽性表達，所以有文獻［14］報道認為該腫瘤是HPV 相關性腫瘤，本例患者HPV 陽性及P16的表達也支持了這個說法。

宮頸腺樣囊性癌應與腺樣基底細胞癌、基底樣鱗狀細胞癌、神經內分泌癌進行鑒別診斷。腺樣基底細胞癌：鏡下浸潤宮頸鱗狀上皮下的淺層間質內，與實體型宮頸腺樣囊性癌組織形態(tài)學不容易區(qū)分，但預后差別大，宮頸腺樣基底細胞癌惡性度低，復發(fā)及轉移罕見，呈不規(guī)則的小葉結構，多數(shù)為小巢狀生長。癌巢周圍細胞多呈柵欄樣排列［15］，與皮膚基底細胞癌相似，且細胞異型性小，核分裂少見，不易出現(xiàn)壞死，宮頸腺樣囊性癌癌巢周圍或者細胞腔隙內有粉染的基底膜樣物存在，免疫組化CollagenV、Laminin 及CD117 陽性可與之鑒別。基底樣鱗狀細胞癌：有的宮頸腺樣囊性癌伴發(fā)鱗狀細胞癌，二者在活檢中不容易區(qū)分，基底細胞樣鱗狀細胞癌細胞異型性更明顯，核分裂象也更多見，認真觀察可以看見鱗狀細胞特有的細胞間橋及紅染的細胞質，角化型鱗狀細胞癌還可見角化珠形成，另外免疫組化P40、P63、CK5/6 的表達也是支持基底細胞樣鱗狀細胞癌的有力支持。神經內分泌癌：神經內分泌癌與實性腺樣囊性癌有時有形態(tài)學的重疊，當小細胞型神經內分泌癌由小的、深染的細胞形成大小不等的癌巢，大的腫瘤細胞巢團似柵欄狀，免疫組化神經內分泌癌顯示神經內分泌標記物陽性，而腺樣囊性癌肌上皮標記陽性及電鏡下超微［5］結構可與之鑒別。大細胞型就相對來說比較容易，因為宮頸腺樣囊性癌一般由相對較小的細胞組成，二者在細胞形態(tài)上很容易鑒別，如果經驗不足或者不太確定可以用神經內分泌標記Syn、CD56、CgA 等［16］可以與之鑒別，另外宮頸腺樣囊性癌可見粉染的基底膜樣物也是與之鑒別的點。

宮頸腺樣囊性癌作為十分罕見的腫瘤，發(fā)病率極低，相關的臨床資料也就很少，目前沒有形成統(tǒng)一的治療方案共識，但多數(shù)研究［17］還是建議徹底的手術切除，結合術后放化療的方法。預后與臨床分期相關，有一項回顧性研究［18］表明臨床分期為Ⅰ期的宮頸腺樣囊性癌患者，有56%患者總的生存期為5～6 a，低于宮頸其他類型的惡性腫瘤，另外一項也發(fā)現(xiàn)臨床Ⅰ期的患者總生存期≥5 a。NISHIDA 等［19］的研究分析發(fā)現(xiàn)，臨床Ⅲ期宮頸腺樣囊性癌患者病死率為70%，平均生存時間為27.25 個月，20%的患者帶病存活，10%患者無病生存，因此早期發(fā)現(xiàn)及治療可以提高患者的生存率。本例患者先行宮頸錐切術，錐切標本各點均見浸潤性腺樣囊性癌，深度<5 mm，3 點處外口切緣及6 點處內口切緣見有癌殘留，后進行子宮、雙附件切術，淋巴結清掃，臨床分期為Ⅰa 期，后密切觀察隨診，目前患者術后6 個月，狀態(tài)良好。

總之，宮頸腺樣囊性癌主要臨床特點是陰道出血，鏡下腫瘤細胞巢呈圓形、橢圓形，有的細胞巢周圍呈柵欄樣排列，可見明顯的粉刺樣壞死，免疫表型P16、CK7、CD117、Bcl2 彌漫陽性及P63、P40、CEA、CK5/6 部分陽性，診斷主要依靠病理組織學及免疫組化，且應與腺樣基底細胞癌、基底樣鱗狀細胞癌、神經內分泌癌進行鑒別診斷。