Xp11.2易位/TFE3基因融合性腎細(xì)胞癌病理特點(diǎn)（附3例分析）

董玉，臧金鳳，王瓊，陳薇，丁效蕙，張英杰，宋欣

1 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心病理科，北京 100853；2 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心腎臟病醫(yī)學(xué)部 腎臟疾病全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

Xp11.2 易位/TFE3 基因融合性腎細(xì)胞癌（Xp11.2 易位性腎細(xì)胞癌）為一種罕見的腎細(xì)胞癌亞型，其特點(diǎn)是Xp11.2 染色體的易位導(dǎo)致TFE3轉(zhuǎn)錄因子基因的融合，2022 版WHO 將Xp11.2 易位/TFE3 基因融合相關(guān)性腎細(xì)胞癌命名為TFE3重排腎細(xì)胞癌［1］。近年研究顯示，每年新發(fā)腎癌80 000 余例，其中Xp11.2 易位性腎細(xì)胞癌比例為1.6%～5.0%，是一種罕見類型的腎臟腫瘤。Xp11.2 易位性腎細(xì)胞癌與普通類型腎細(xì)胞癌在臨床表現(xiàn)、組織學(xué)形態(tài)上存在鑒別難點(diǎn)，因此往往造成漏診。本研究對(duì)3 例Xp11.2 易位性腎細(xì)胞癌患者的病理資料進(jìn)行回顧性分析，并總結(jié)其病理特點(diǎn)。

1 臨床資料

選取2022年1月—2023年6月中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心收治的Xp11.2 易位性腎細(xì)胞癌患者3 例，均為女性，年齡分別為20、36 和48 歲。通過查閱住院病歷發(fā)現(xiàn)，該3 例患者均是在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)腎區(qū)占位，無肉眼血尿、腎區(qū)叩痛及腰痛等癥狀，身體基本狀況良好。影像學(xué)檢查可見腎區(qū)囊實(shí)性占位病變，實(shí)質(zhì)內(nèi)見稍高密度混雜影，2 例左腎，1例右腎，1 例患側(cè)左腎伴被膜下積液、左輸尿管下段結(jié)石，1例患側(cè)左腎伴血管平滑肌脂肪瘤。其中2例同時(shí)伴有右腎（患側(cè)為左腎）囊腫。3 例患者均無特征性臨床表現(xiàn)，無肉眼血尿，尿常規(guī)提示均出現(xiàn)血尿，其中2例血清尿酸升高，1例尿酸、肌酐均升高，2例C 反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素6 升高，2 例血清肌酸激酶和葡萄糖升高。

2 病理檢查及結(jié)果

2.1 肉眼觀 3例患者的腫瘤組織4 cm×3 cm×3 cm～6 cm×6 cm×5 cm，切面灰黃色，見囊實(shí)性腫物，癌組織局部侵犯未及腎被膜，腎門淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移。

2.2 常規(guī)染色鏡檢 腫瘤細(xì)胞鏡下呈乳頭狀、巢團(tuán)狀排列，部分區(qū)域出血、囊性變及灶狀鈣化，細(xì)胞胞質(zhì)豐富、透明或嗜酸，核仁可見，1 例有局灶砂礫體形成，2例有組織內(nèi)出血。

2.3 免疫組化染色鏡檢 在免疫組化檢測(cè)中，對(duì)不同標(biāo)志物采取酸修復(fù)和堿修復(fù)兩種不同修復(fù)方式，TFE3、EMA、Ki-67、PAX8、SDHB、CAⅨ、Vimentin 用pH9.0 的堿修復(fù)液修復(fù)，CD117、CK、CK7、HMB45、MelanA、P504S 用pH6.0 的酸修復(fù)液修復(fù)。TFE3、Ki-67、PAX8在細(xì)胞核表達(dá)，若胞核呈現(xiàn)棕褐色染色則提示陽(yáng)性；MelanA、Vimentin、P504S、CD117 在細(xì)胞質(zhì)表達(dá)，若胞質(zhì)出現(xiàn)棕褐色染色則為陽(yáng)性；CD10、CK、CK7、EMA、CAⅨ多表達(dá)在細(xì)胞膜，則以胞膜出現(xiàn)棕褐色染色判定為陽(yáng)性。根據(jù)判定結(jié)果顯示，3 例腫瘤組織TFE3 強(qiáng)陽(yáng)性，PAX8、CD10、SDHB 陽(yáng)性；其中1 例組織Ki-67、EMA 和P504S 部分陽(yáng)性，Vimentin、CaⅨ、CD117、CK、CK7、HMB45、MelanA 陰性；1 例Ki-67 部分陽(yáng)性，EMA、Vimentin、CaⅨ、CK、CK7、HMB45、MelanA 陰性；1 例Ki-67 和P504S 部分陽(yáng)性，Vimentin 陽(yáng)性，CAⅨ、EMA、CK、CK7、HMB45、MalenA陰性。

2.4 FISH 鏡檢 為達(dá)到更準(zhǔn)確的診斷，3例腫瘤組織均送檢TFE3/FISH 檢測(cè)，F(xiàn)ISH 檢測(cè)顯示原癌基因TFE3 斷裂與其他基因發(fā)生融合。TFE3（Xp11.2）基因斷裂陽(yáng)性的判讀根據(jù)性別有不同的判讀標(biāo)準(zhǔn)：女性Xp11.2 易位陽(yáng)性信號(hào)模式表現(xiàn)為1 個(gè)黃色融合信號(hào)和1 紅1 綠分離信號(hào)，男性陽(yáng)性信號(hào)則表現(xiàn)為1個(gè)紅色信號(hào)和1 個(gè)綠色信號(hào)；Xp11.2 易位陰性模式女性呈現(xiàn)出2 個(gè)融合信號(hào)，男性則呈現(xiàn)1 個(gè)融合信號(hào)。每個(gè)樣本計(jì)數(shù)100 個(gè)細(xì)胞，當(dāng)紅色與綠色信號(hào)之間距離大于每單個(gè)信號(hào)直徑的2倍時(shí)則認(rèn)為信號(hào)分離，當(dāng)陽(yáng)性細(xì)胞比例≥10%時(shí)，判讀為TFE3基因斷裂陽(yáng)性結(jié)果。我們?nèi)脒x的3 例患者均為女性，經(jīng)過分析得出，3 例腫瘤組織的TFE3 雙色基因斷裂探針均檢測(cè)到陽(yáng)性信號(hào)。其中患者2 腫瘤組織中出現(xiàn)1個(gè)融合信號(hào)（黃色）和一對(duì)紅綠分離信號(hào)，1R1G1F占比22%，提示TFE3（Xp11.2）基因斷裂，即可以診斷為Xp11.2易位性腎細(xì)胞癌。

3 討論

TFE3 是小眼相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（MITF）家族之一，該家族的其他成員包括轉(zhuǎn)錄因子EB（TFEB）、轉(zhuǎn)錄因子EC（TFEC）和MITF［2］。由于Xp11.2/TFE3 和Xp6.11/TFEB 易位性腎細(xì)胞癌具有相同的臨床、形態(tài)學(xué)、免疫組織化學(xué)和分子特征，ARGANI 等建議將這兩類腫瘤歸類為MITF 家族易位性腎癌［3］。目前報(bào)道的Xp11.2 易位性腎細(xì)胞癌多發(fā)生于兒童，在成人中的發(fā)病率尚不清楚［4-5］，通常發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已經(jīng)是晚期，多數(shù)表現(xiàn)為肉眼血尿、腰痛和體重下降等，也有部分患者在腹部影像學(xué)檢查中偶然發(fā)現(xiàn)腎區(qū)占位性腫塊。有研究［6-7］表明，兒童時(shí)期曾接受過細(xì)胞毒性化療是發(fā)生Xp11.2 易位性腎細(xì)胞癌的危險(xiǎn)因素。但在我們的研究中，3 例成人確診患者都是在體檢中偶然發(fā)現(xiàn)，無臨床癥狀，無既往史和化療史，尿紅細(xì)胞升高，其中2 例尿酸升高。由此可見，成人Xp11.2 易位性腎細(xì)胞癌可無明顯臨床癥狀，這可能導(dǎo)致此類腫瘤不能及時(shí)被檢出。加之以往對(duì)此類腫瘤的診斷是依據(jù)免疫組化對(duì)TFE3蛋白進(jìn)行表達(dá)檢測(cè)，但其敏感性實(shí)際沒這么高，有些無TFE3 基因重排的病例中也會(huì)有TFE3 蛋白弱陽(yáng)性或局灶陽(yáng)性，所以免疫組化可以作為初篩的必要手段，F(xiàn)ISH 檢測(cè)則因其結(jié)果客觀、準(zhǔn)確，成為TFE3 重排檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)。本研究通過分析免疫組化和FISH 檢測(cè)結(jié)果，補(bǔ)充此類罕見腎癌亞型的臨床和病理數(shù)據(jù)庫(kù)，以希望能更好的幫助臨床醫(yī)生降低罕見腫瘤誤診率，提高診出率，達(dá)到盡早發(fā)現(xiàn)、盡早診斷、盡早治療的目的。

Xp11.2 易位性腎細(xì)胞癌需要從形態(tài)上與腎透明細(xì)胞癌和乳頭狀腎細(xì)胞癌區(qū)分，其通常呈灰黃色、壞死和出血，與腎透明細(xì)胞癌大致相似。鏡下癌組織表現(xiàn)為乳頭狀和巢狀結(jié)構(gòu)，由透明和（或）嗜酸性、顆粒狀細(xì)胞質(zhì)組成，泡狀染色質(zhì)、核仁，或伴有砂礫體。腎透明細(xì)胞癌通常表現(xiàn)為一金黃色腫塊，含脂肪較多，組織學(xué)多呈巢狀或腺泡狀，胞質(zhì)也是淡染至透明，一般無砂礫體［8］。乳頭狀腎細(xì)胞癌則由嗜堿性或嗜酸性細(xì)胞組成，透明細(xì)胞少見，癌細(xì)胞呈乳頭狀或管狀排列［9］。本研究入選的3 例腫瘤組織中，組織學(xué)外觀呈現(xiàn)乳頭狀和（或）巢狀結(jié)構(gòu)，常見鈣化灶，其中1 例腫瘤組織中有砂礫體形成。ARGANI 等［10］分析了28 例20 歲以上Xp11.2易位性腎細(xì)胞癌患者的病理學(xué)特征，多數(shù)鏡下可見密集的腫瘤鈣化灶，且砂礫體的發(fā)生率為50%。另外在一項(xiàng)31 例易位性腎細(xì)胞癌的多中心研究中也發(fā)現(xiàn)，有62%的腫瘤組織中出現(xiàn)砂礫體［11］。然而，在腎透明細(xì)胞癌中很少觀察到砂礫體，在乳頭狀腎細(xì)胞癌中偶爾可以看到，因此可以作為臨床鑒別和診斷的重要參考。Xp11.2 易位性腎細(xì)胞癌最特征性的免疫組化表現(xiàn)為TFE3 彌漫陽(yáng)性，而在腎透明細(xì)胞癌和乳頭狀細(xì)胞癌中往往不表達(dá)。通常認(rèn)為，Xp11.2 易位性腎細(xì)胞癌中腫瘤細(xì)胞恒定表達(dá)TFE3、CD10、PAX8，CK、CK7、EMA、CAⅨ以及黑色素標(biāo)志物MelanA 和HMB45 均不表達(dá)或弱表達(dá)，Vimentin 和P504S 部分表達(dá)，這與我們研究的3 例無癥狀Xp11.2 易位性腎細(xì)胞癌病理表現(xiàn)相符［12-13］。而乳頭狀腎細(xì)胞癌免疫組化常表現(xiàn)為CK、CK7、EMA 和CD10 均陽(yáng)性表達(dá)，腎透明細(xì)胞癌則呈現(xiàn)出CD10、EMA、CAⅨ、CK、Vimentin 表達(dá)陽(yáng)性以及CK7陰性或局灶陽(yáng)性［14-16］，當(dāng)腫瘤細(xì)胞TFE3 的免疫組化不理想時(shí)，CD10 + 且CK-、CK7-、EMA-有助于鑒別診斷。以上可見，免疫組化在此類腫瘤的診斷中必不可少，但《腎癌基因檢測(cè)中國(guó)專家共識(shí)（2021版）》指出：在臨床治療中，推薦對(duì)組織學(xué)難以確認(rèn)的腎癌病理類型進(jìn)行基因檢測(cè)以明確診斷。因此，F(xiàn)ISH 檢測(cè)作為金標(biāo)準(zhǔn)，是明確Xp11.2 易位性腎細(xì)胞癌診斷的最高手段。本文2 例患者行后腹腔鏡下患側(cè)腎根治性切除術(shù)，1 例行腎臟部分切除術(shù)，術(shù)后一般狀況良好。

總之，由于缺乏明顯的臨床癥狀，再加上與經(jīng)典腎細(xì)胞癌存在鑒別難點(diǎn)，臨床上Xp11.2 易位性腎細(xì)胞癌容易被誤診。腫瘤細(xì)胞鏡下呈現(xiàn)乳頭狀、巢狀排列，胞質(zhì)透明或嗜酸，伴鈣化和砂礫體，免疫組化特征性TFE3 彌漫陽(yáng)性，同時(shí)CD10 + 、CK7-、EMA-，則需要考慮Xp11.2 易位性腎細(xì)胞癌。最后，TFE3 熒光原位雜交技術(shù)是診斷Xp11.2易位性腎細(xì)胞癌的最準(zhǔn)確手段。但由于一些醫(yī)院條件限制以及患者各方面因素，我們有時(shí)候只能從組織學(xué)和免疫組化特征來鑒別診斷，因此我們的研究可以補(bǔ)充目前有限的Xp11.2 易位性腎細(xì)胞癌的診斷證據(jù)，為罕見腫瘤的診斷、治療和預(yù)后提供理論基礎(chǔ)。