某三甲醫院急診頭孢菌素類抗菌藥物皮膚敏感試驗結果真實世界研究

羅 俊 曾 錚 陸志杰 劉國萍 覃福禮 韋坤璇

頭孢菌素類抗菌藥物是一種半合成的廣譜抗菌藥物，具有殺菌力強、安全性高、可及性強、臨床療效顯著等優點。目前，頭孢菌素類抗菌藥物已廣泛應用于成人、兒童各類感染性疾病治療中。同時，其引起的各類不良反應也不斷出現，其中最嚴重的反應是過敏性休克?，F臨床上普遍習慣使用皮膚敏感試驗（以下簡稱皮試）作為預先判斷頭孢菌素類抗菌藥物是否會發生過敏反應的衡量標準[1]。但國內對頭孢菌素類抗菌藥物使用前進行皮試的態度并不統一，近年來，越來越多學者、學術團體對頭孢菌素類抗菌藥物皮試的預測價值和必要性質疑[2-4]。2021年4月，國家衛生健康委員會發布了《β內酰胺類抗菌藥物皮膚試驗指導原則》（下文簡稱“國家指導原則”）[5]，從國家層面對β-內酰胺類藥物皮試進行了規范：頭孢菌素類抗菌藥物除說明書要求進行皮試或有過敏史情況外，均不需進行皮試。同時，該《指導原則》“鼓勵醫療機構、相關學術組織等對我國青霉素、頭孢菌素過敏反應發生率進行調查，為我國β-內酰胺類抗菌藥物皮試試劑的最佳組合提供循證醫學證據”。事實上，從政策的發布到醫務人員觀念的轉變，仍需時間重新認知和真實世界研究結果支撐[6]。本研究就某三甲醫院急診頭孢菌素類抗菌藥物皮試結果進行分析，評估影響頭孢菌素類抗菌藥物皮試結果的因素，為抗菌藥物合理使用，政府行政部門決策提供可靠的數據參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為病例回顧性分析研究，利用醫院信息系統，提取廣西醫科大學第一附屬醫院急診科2021年1-12月以下患者信息：所有使用頭孢菌素類抗菌藥物（其中包括注射用頭孢呋辛鈉、注射用頭孢美唑鈉、注射用頭孢西丁鈉、注射用頭孢曲松鈉、注射用頭孢他啶）皮試陽性患者（以下簡稱：皮試陽性組），收集藥物品規、廠家、使用數量等信息，以及患者性別、年齡、民族、人口來源、診斷、過敏史、用藥過敏后處理情況信息。同時提取皮試陰性用藥后發生過敏反應患者（以下簡稱：皮試陰性組）的相應信息。

1.2 納入與排除標準

納入標準：1）使用頭孢菌素類抗菌藥物；2）有頭孢菌素類抗菌藥物皮試結果及處理記錄。排除標準：年齡、性別、科室、藥物名稱、藥物產地、皮試結果中任何一項信息不明確者。

1.3 皮試方法

所有頭孢菌素類抗菌藥物均采用原藥作皮試，皮試液質量濃度均為250～500 μg/ml，具體濃度按藥品規格（0.5～1.0 g/支），稀釋2 000倍得到[7]。皮試操作規程按照醫院護理操作規程和相關制度進行。

1.4 統計學分析

應用IBM SPSS 23.0統計軟件進行數據分析，分類變量運用χ2檢驗，偏態資料之間的比較采用秩和檢驗（Mann-WhitneyU）檢驗。用單因素和多因素Logistic回歸分析，若單因素Logistic回歸分析中P＜0.1，則將相應變量納入多因素Logistic回歸分析模型，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料

提取在急診使用頭孢菌素類抗菌藥物或擬使用頭孢菌素類抗菌藥物皮試患者4 917例的病歷信息，進行個人信息安全過濾后，有291例患者符合標準納入研究，對兩組患者性別、民族、年齡、人口來源、診斷、過敏史、皮試時間、后續處理情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 Logistic回歸分析

在單因素Logistic回歸分析皮試陽性組和皮試陰性組影響抗菌藥物過敏后續處理情況的分析中，發現所有指標均P＞0.1，因此不再進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示：性別、民族、年齡、人口來源、診斷、過敏史、皮試時間均不是影響皮試陽性組和皮試陰性組抗菌藥物過敏后續處理情況的相關因素（P＞0.05）。見表2～3。

表2 皮試陽性組影響抗菌藥物過敏后續處理情況的單因素Logistic回歸分析

表3 皮試陰性組影響抗菌藥物過敏后續處理情況的單因素Logistic回歸分析

3 討論

各地方頭孢菌素類抗菌藥物皮試專家共識已在近年提出，除非說明書明確要求，頭孢菌素類抗菌藥物使用前不需要再進行皮試，同時鼓勵進行更多頭孢菌素類抗菌藥物皮試相關真實世界研究[8]。筆者挑選了某三甲醫院進行頭孢菌素類抗菌藥物皮試較為集中、相關數據較為完善的急診輸液室進行真實世界回顧性研究。按醫院管理規定，頭孢菌素類抗菌藥物皮試陽性均歸為潛在頭孢菌素類抗菌藥物過敏患者，不再予以使用頭孢菌素類抗菌藥物。將因頭孢菌素類抗菌藥物皮試陽性而需要換藥輸液的患者作為試驗組，頭孢皮試陰性后輸液發生過敏的患者則作為對照組。比較兩組過敏患者相關數據，并嘗試對數據進行分析和研究，以試圖發現更多頭孢菌素類抗菌藥物使用的真實世界結果。

患者頭孢皮試陽性后，處理方式為：更換其他頭孢菌素類和其他抗菌藥物（如克林霉素、克拉霉素等非β-內酰胺類抗菌藥物）進行抗感染治療。本研究結果顯示，在觀察組和對照組基線無差異情況下，兩組預后情況并無差異，均未再出現過敏情況。從表2可以看出，不同性別、民族（壯族是廣西人口最多的少數民族）、年齡、人口來源、感染部位、過敏史、皮試時間患者皮試結果均無統計學意義。由此可見，之前報道的可能影響皮試結果的因素[9]，在本研究中均未在統計學結果上得到體現。

本研究結果顯示，皮試陽性與頭孢菌素類抗菌藥物是否會發生過敏反應并沒有明確的相關性，這與之前的一項研究[10]結果相同。與此同時，本研究患者中有約1/3是兒童，皮試陽性會對其未來產生巨大的影響。1）患兒感染時未能及時使用較為安全的β-內酰胺類藥物，存在發生更多藥物相關不良反應的可能性[11-12]；2）兒童時期使用過多大環內酯類藥物，可能是造成該類藥物在成人細菌耐藥性增高的因素之一；3）一旦被貼上β-內酰胺類藥物皮試陽性的標簽，在目前認知環境下，均會被理解為患者對β-內酰胺類藥物過敏，后續感染治療大多數情況下均不會再使用β-內酰胺類藥物進行抗感染治療。雖然兩者不能等同，但觀念不能在短時間內得到改觀[13-15]。這可能也是導致其他類抗菌藥物，如大環內酯類、喹諾酮類藥物的濫用，以及濫用后細菌耐藥率升高的原因[16-17]。

國家指導原則鼓勵開展更多的與β-內酰胺類藥物相關的真實世界研究。但由于經費、人力資源有限，本研究未進行多中心真實世界數據研究，只選取了急診就診患者，來源較為單一，未能覆蓋住院患者數據，結果可能出現偏倚。本研究為單中心研究，數據與樣本量均較少，未能全面、真實反映皮試試驗預測頭孢菌素類抗菌藥物過敏的有效性，可能存在偏倚。

皮試過程中各種因素均可能影響頭孢菌素類抗菌藥物皮試結果，皮試陽性與頭孢菌素類抗菌藥物發生過敏反應相關性不高，皮試結果的臨床指導價值有待商榷。而用藥前過敏史詢問、準備搶救藥物顯得更為必要。本研究屬于回顧性數據挖掘分析，可能存在較多偏倚，結論有待更大樣本的研究或前瞻性研究進一步證實。