米力農聯合烏司他丁應用于膿毒癥心肌抑制的療效

莊承林 吳偉生 貝朝昌 李靜珊 鐘佳豪

膿毒癥在我國乃至全球范圍內均有較高的發病率，作為由感染引起的全身炎癥反應綜合征，具有病情進展迅速、致死率高和預后性差等特點。患者發病后應盡早接受有效治療，避免因病情的進展引起膿毒性休克。心肌抑制是膿毒癥患者常見的并發癥之一。目前，臨床對膿毒癥引起心肌抑制的具體機制尚未明確，其往往被認為是由多病因聯合所致。在全身感染炎癥影響下，膿毒癥患者易出現心肌抑制，可直接影響心臟的泵血功能，減少心輸出量，致使血流灌注不足，損傷心功能。且心肌抑制的出現，可進一步加重膿毒癥患者的病情。針對膿毒癥心肌抑制的治療，臨床普遍認為應盡早改善心肌抑制，減輕心臟負荷，是可延緩病情進展的關鍵措施。烏司他丁是常見的治療膿毒癥相關藥物，可通過改善急性循環障礙，減輕機體損傷[1-2]。近來有研究指出，米力農作為抗心力衰竭藥物，應用于膿毒癥心肌抑制中，改善心臟功能效果顯著[3-4]。聯合用藥，是目前臨床常用的治療膿毒癥心肌抑制的方式[5-6]。本研究就米力農聯合烏司他丁應用于膿毒癥心肌抑制治療的療效進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年4月至2022年5月普寧華僑醫院收治的70例膿毒癥心肌抑制患者作為研究對象，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，各35例。觀察組男16例，女19例，年齡47～69歲，平均（46.50±5.14）歲；對照組男17例，女18例，年齡49～69歲，平均（45.50±5.12）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

納入標準：1）符合膿毒癥診斷標準[7]；2）彩色多普勒超聲檢查顯示左室射血分數＜50%；3）臨床資料完整，家屬對研究內容知情。

排除標準：1）妊娠或哺乳期；2）對本研究所采用藥物過敏；3）合并急性心肌梗死或全身嚴重感染。

1.2 治療方法

對照組予以注射用烏司他?。◤V東天普生化醫藥股份有限公司，國藥準字H19990133，規格：50 000 U），將100 000 U注射用烏司他丁溶于5%葡萄糖注射液500 m中靜脈滴注，1～2 h/次，1～3次/d，劑量根據患者年齡、癥狀適當增減。觀察組則聯合注射用米力農（山東新時代藥業有限公司，國藥準字H20070251，規格：5 mg）治療，負荷量25～75 μg/kg，緩慢滴注5～10 min，后以每分鐘0.25～1.0 μg/kg維持。每日最大劑量不超過每分鐘1.13 μg/kg。兩組均連續治療72 h。

1.3 觀察指標

1）炎癥因子：抽取患者靜脈血4 ml，分離血清靜置，采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）法按照試劑盒操作要求檢測白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-10（IL-10）和白細胞介素-8（IL-8）水平。2）心功能指標：運用彩色多普勒超聲儀檢測患者心功能指標，包括左室射血分數、左室舒張末期內徑和左室舒張末期容積指數。3）生化指標：抽取患者靜脈血4 ml，以雙抗體夾心免疫法檢測肌鈣蛋白，以磁微?；瘜W發光免疫技術檢測肌酸激酶同工酶，采用全自動化學發光法檢測腦鈉肽。4）不良反應：記錄患者治療期間不良反應發生情況，包括血液系統異常、胃腸道應激、皮膚瘙癢、心絞痛、低血壓等。

1.4 統計學分析

采用SPSS 21.0統計軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 炎癥因子

治療前，兩組患者IL-6、IL-10和IL-8比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者IL-6、IL-10和IL-8均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后炎癥因子比較(±s)

表1 兩組患者治療前后炎癥因子比較(±s)

組別 例數IL-6(pg/ml) IL-10(ng/ml) IL-8(μg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 35 14.56±2.35 8.67±2.12 51.67±14.56 43.56±11.43 13.57±5.23 10.42±2.31觀察組 35 14.32±2.31 7.01±1.21 51.32±14.25 34.67±10.54 13.35±5.11 8.65±1.21 t值 0.431 4.023 0.102 3.383 0.178 4.016 P值 0.668 0.000 0.919 0.001 0.859 0.000

2.2 心功能指標

兩組患者治療前左室射血分數、左室舒張末期內徑和左室舒張末期容積指數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者左室射血分數明顯高于對照組，左室舒張末期內徑和左室舒張末期容積指數均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后心功能指標比較(±s)

表2 兩組患者治療前后心功能指標比較(±s)

組別 例數左室射血分數(%) 左室舒張末期內徑(mm) 左室舒張末期容積指數(ml/m2)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 35 36.79±4.31 39.64±3.24 67.89±5.23 58.67±4.53 76.79±5.42 69.78±2.31觀察組 35 36.78±4.33 42.35±4.31 67.53±5.31 54.65±3.12 76.78±5.41 66.23±1.21 t值 0.010 2.973 0.286 4.324 0.008 8.054 P值 0.992 0.004 0.776 0.000 0.994 0.000

2.3 生化指標

治療前兩組患者肌鈣蛋白、肌酸激酶同工酶和腦鈉肽比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者肌鈣蛋白、肌酸激酶同工酶和腦鈉肽均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后生化指標比較(±s)

表3 兩組患者治療前后生化指標比較(±s)

組別 例數肌鈣蛋白(μg/L) 肌酸激酶同工酶(U/L) 腦鈉肽(ng/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 35 1.82±0.14 0.75±0.08 18.35±3.24 17.11±2.14 356.68±23.45 190.55±15.42觀察組 35 1.81±0.13 0.35±0.03 18.45±3.21 15.75±2.11 355.67±23.41 179.64±13.25 t值 0.310 27.697 0.130 2.678 0.180 3.175 P值 0.758 0.000 0.897 0.009 0.857 0.002

2.4 不良反應

兩組患者治療期間不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療期間不良反應發生率比較

3 討論

膿毒癥是由機體感染引起的全身炎癥反應，具有病情轉變快、預后差等問題。盡管隨著醫療技術的發展，醫學界對膿毒癥的病理和具體發病機制有了更多的認識，且在治療方式上也有所突破，相應地該病的病死率呈下降趨勢。但該病依舊是可嚴重威脅患者身心健康，導致ICU患者死亡的危險疾病之一。膿毒癥患者易在病程進展過程中發生不同程度的心肌功能抑制，該并發癥的主要臨床表現為心室擴張、左室射血分數及左室收縮功能降低等。針對該并發癥，盡早采取治療措施，改善心功能及微循環，對于提升臨床療效和患者預后具有重要意義。

膿毒癥引發心肌抑制的病理因素可分為心肌細胞自身和影響該細胞的外在環境因素。心肌細胞自身存在心肌抑制因子，線粒體損傷和鈣離子內流等因素，同時受細胞外環境急性微循環障礙、心肌代謝異常等影響，使得左室射血分數下降，造成腦鈉肽和肌鈣蛋白等指標水平上升[8]。烏司他丁是由新鮮人尿中提取出來的糖蛋白，可抑制胰蛋白酶等各種胰酶活性。該藥物作為先天免疫相關物質，可在血液中參與炎癥反應的調節，進而抑制過度激活的白細胞，同時保護血管內皮，防止血管的通透性增加。另外，烏司他丁可通過抑制酶作用路徑，緩解水解酶對心臟組織細胞的損傷，經影響單核細胞和中性粒細胞的細胞膜，減少炎癥因子的持續釋放，可調節全身炎癥反應，減輕心肌組織損傷。此外，烏司他丁可抑制心肌抑制因子的生成，改善心肌代謝，調節肌鈣蛋白和肌酸激酶同工酶及腦鈉肽，改善患者微循環。岑福蘭等[9]的研究指出，烏司他丁應用于膿毒癥心功能改善中，療效顯著。米力農在抑制細胞內核苷酸磷酸二酯酶途徑下，可發揮免疫調節能力，提升細胞內環磷酸腺苷（cAMP）濃度。在高濃度的cAMP影響下，可增強組織間隙的液體清除能力，減少中性粒細胞在微血管上的黏附和遷移，減輕心臟負荷，改善心功能。

本研究結果顯示，治療后觀察組IL-6、IL-10和IL-8均明顯低于對照組，左室射血分數明顯高于對照組，左室舒張末期內徑和左室舒張末期容積指數均明顯低于對照組；肌鈣蛋白、肌酸激酶同工酶和腦鈉肽均明顯低于對照組。提示米力農聯合烏司他丁應用于膿毒癥心肌抑制的臨床治療中，可減輕炎癥反應，提升左室收縮功能，改善心肌損傷。烏司他丁可抑制炎癥因子釋放，提高自然殺傷細胞和B細胞的活性，降低內臟組織器官細胞受損程度，促進血管內皮恢復，改善患者的預后[9-10]。米力農可增加cAMP濃度，遏制鈣離子從肌漿網大量釋放，舒張血管平滑肌，擴張血管，降低心臟前后負荷。此外，有研究指出，米力農有著十分顯著的正性肌力作用，在正性肌力基礎上，擴張周圍血管，降低肺毛細血管楔壓的同時增加心輸出量，可有效降低心室前、后負荷，提升左室射血分數并改善心室收縮能力，緩解臨床癥狀[11-12]。本研究中，兩組患者治療期間不良反應發生率比較差異無統計學意義。提示米力農聯合烏司他丁，具有良好的用藥安全性，不會增加患者的用藥負擔。

綜上所述，聯合應用米力農與烏司他丁治療膿毒癥心肌抑制，可減輕心肌損傷，抑制炎癥因子大量釋放，提高心臟功能，且安全性較高。因本研究所納入的樣本少，試驗周期較短，有望后續擴充樣本，延長試驗周期，開展深入探討。