罕見重疊綜合征1例的診治*

孫 杰,鐘艷艷,解見業,董 靜

(青島大學附屬醫院:1.全科醫學科;2.風濕免疫科,山東青島 266003)

重疊綜合征(overlap syndromes,OS)是指患者存在兩種及以上結締組織病的重疊,需同時滿足相應的結締組織病診斷標準[1]。目前報道最多是同時合并兩種結締組織病的OS,同時合并3種以上結締組織病者相對較少見。國內報道1例患有6種自身免疫性疾病的OS患者[2],但其中的潰瘍性結腸炎、原發性膽汁性肝硬化及橋本甲狀腺炎屬于器官特異性自身免疫性疾病,并不屬于結締組織病。國外報道1例重疊了4種結締組織病[系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)、多發性肌炎(polymyositis,PM)、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis,RA)、系統性硬化癥(systemic sclerosis,SSc)]的OS患者[3],國內尚未見類似報道。現將本院收治的1例抗合成酶綜合征(anti-synthetase syndrorme,ASS)、RA、干燥綜合征、SLE不除外的OS患者情況報道如下。

1 臨床資料

患者,女,48歲,因“多關節腫痛1年,胸悶、憋氣2個月”于2022年4月11日入院。患者1年前出現雙手指多關節腫脹、疼痛,伴晨僵>1 h,后逐漸累及全身多關節,伴口干、眼干,就診于當地醫院,診斷為“RA、干燥綜合征、皮肌炎”,給予潑尼松40 mg每天1次、來氟米特10 mg每天1次、氨甲蝶呤5 mg每周1次治療,癥狀好轉,半年前自行停藥。2個月前出現胸悶、憋氣,活動后明顯,遂來本院就診。入院查體:舌面干燥少苔(圖1A)。雙側呼吸音粗,未聞及明顯干啰音。心律齊,P2>A2。“技工手”(圖1B),雙手近端指間關節腫脹壓痛,雙手指關節伸面Gottron征(圖1C),雙側肘關節伸面可觸及皮下結節(圖1D),質硬,不易活動,無壓痛。血常規:WBC 8.42×109/L,Hb 100 g/L,清蛋白26.5 g/L,紅細胞沉降率51 mm/h,C反應蛋白44.6 mg/L。血氣分析:pH 7.54,氧分壓130 mmHg,二氧化碳分壓33 mmHg,二氧化碳總量29.2 mmol/L,實際碳酸氫鹽28.2 mmol/L,細胞外堿剩余5.7 mmol/L,全血堿剩余5.6 mmol/L,氧飽和度99.2%,標準碳酸氫鹽29.3 mmol/L,乳酸1.6 mmol/L。Coombs’試驗為陽性,CD4絕對計數187 cell/μL,補體C30.7 g/L,補體C40.09 g/L,免疫球蛋白G 21.5 g/L,類風濕因子117 IU/mL。抗核抗體為陽性,細胞質顆粒型1∶1 000。抗SSA抗體、抗核糖核酸蛋白抗體、抗Jo-1抗體、抗Ro-52抗體均為強陽性,肌酶水平正常,肌炎抗體譜示抗Jo-1抗體陽性,其余肌炎抗體陰性。細胞因子、抗環瓜氨酸多肽抗體、轉氨酶、腎功能、肌酸激酶、尿液分析、鐵蛋白、BNP、肌鈣蛋白、傳染性標志物等未見異常。Schirmer試驗:雙眼<5 mm,考慮干眼癥;彩色多普勒超聲示雙腕關節滑膜增厚、關節腔積液,考慮炎癥(見圖2A、B);雙手X線未見骨質破壞。甲狀腺彩色多普勒超聲提示橋本甲狀腺炎;淋巴結彩色多普勒超聲提示頸部及雙側腋下淋巴結增大;涎腺彩色多普勒超聲提示雙側腮腺、頜下腺體積小并不均質改變;唾液腺動態ECT提示唾液腺分泌功能明顯下降;心臟彩色多普勒超聲提示右房增大,右室增大,三尖瓣反流(重度),肺動脈瓣反流(輕-中度),肺動脈高壓(肺動脈收縮壓115 mmHg),右心功能減低;胸部CT提示雙肺間質性炎癥可能性大(圖3A),心包積液(圖3B);肺功能檢查示小氣道氣流受限,中度彌散功能障礙。盆腔CT提示盆腔積液;上下腹部CT未見明顯異常。診斷:OS(ASS、RA、干燥綜合征、SLE不除外)、肺動脈高壓(重度)、間質性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)、橋本甲狀腺炎。2022年4月11日給予甲潑尼龍40 mg每天1次靜脈滴注,聯合他克莫司0.5 mg qd口服及環磷酰胺靜脈滴注,后因他克莫司不耐受換用嗎替麥考酚酯0.5 g每天2次,輔以罌粟堿、前列地爾改善微循環,波生坦降低肺動脈壓,低分子肝素抗凝,甲狀腺素補充治療,呋塞米利尿等對癥支持治療。經治療后患者關節疼痛癥狀減輕,胸悶憋氣癥狀明顯改善,皮下結節減小,2022年4月25日復查血常規:WBC 7.56×109/L,Hb 99 g/L,清蛋白30 g/L,紅細胞沉降率30.1 mm/h,CRP 1.06 mg/L,補體C30.71 g/L,補體C40.07 g/L,免疫球蛋白G 20.6 g/L。胸部CT示間質性炎癥較前變化不大、側少量胸腔積液,心臟彩色多普勒超聲示肺動脈高壓(肺動脈收縮壓90 mmHg)、右房擴大、右室擴大、三尖瓣反流(中度)、主動脈瓣反流(輕度)、二尖瓣反流(輕度),患者好轉出院。出院后門診規律隨訪,繼續給予激素、嗎替麥考酚酯、華法林、波生坦等藥物治療,復查血常規、CRP、肝腎功能正常。

A:舌面干燥少苔;B:技工手;C:雙手指間關節伸面Gottron征;D:肘關節伸面皮下結節(類風濕結節)。

A:右腕關節;B:左腕關節。

2 討 論

OS是指患者存在兩種及以上結締組織病的重疊,需同時滿足相應的結締組織病診斷標準[1]。OS的發病機制目前尚不明確。OS比較少見,其發病率為結締組織病的4.5%～25.0%[4-5]。國外報道較多的是SSc重疊其他結締組織病,20%～30%的SSc患者可以表現為OS或者合并其他自身免疫性疾病[6-7]。OS臨床表現多樣,主要取決于結締組織病的組成種類,其中最常見的臨床表現為肌肉骨骼受累,其次為皮膚受累[4,8-9]。結締組織病具有多種組合,這使得OS的臨床表現缺乏特異性,為OS內部結締組織病種類的明確診斷增加了難度。報道較多的OS為SLE合并SSc、SLE合并PM/皮肌炎、SLE合并干燥綜合征、SSc合并RA、SSc合并PM/皮肌炎、RA合并干燥綜合征[4,8-10]。OS的基礎治療為糖皮質激素與羥氯喹,必要時可以使用免疫抑制劑。在難治性病例治療中,可考慮應用生物制劑和靜脈注射高劑量免疫球蛋白[11]。

根據本例患者的臨床表現、實驗室檢驗結果及相關檢查結果,參考2011年的ASS診斷標準[12]、1987年美國風濕病學會的RA分類標準[13]、2002年的干燥綜合征國際分類標準[14],符合ASS、RA、干燥綜合征,故OS診斷成立。因患者有明顯的關節癥狀伴有晨僵,查體有類風濕結節并隨著治療而變小,類風濕因子升高,超聲提示雙腕關節滑膜增厚、關節腔積液,這些均符合RA表現,雖然雙手X線片未見骨質破壞,考慮與發病時間較短有關。當然,關節炎也可見于干燥綜合征或ASS,但是滑膜增厚及類風濕結節在干燥綜合征和ASS少見,故仍診斷RA,由于患者拒絕活檢,缺乏病理結果是本研究的缺憾。關于SLE的診斷,本例患者無狼瘡的典型臨床表現,無標志性的抗體陽性(抗ds-DNA抗體、抗Sm抗體陰性),ANA強陽性,根據2019年歐洲抗風濕聯盟/美國風濕病協會最新SLE分類標準[15],總分共計13分(溶血性貧血4分+胸膜或心包滲出液5分+補體C3和C4降低4分),滿足SLE的分類標準。鑒于干燥綜合征、ASS也可出現溶血性貧血、補體降低及漿膜腔積液,且該患者無典型的狼瘡抗體,因此筆者診斷SLE的診斷不除外。ASS雖然可以并發關節炎、肺間質病變、貧血等,但是同時重疊3種結締組織病并滿足各個疾病的分類標準非常罕見。國外報道1例患者與本例情況類似,研究人員給予甲潑尼龍32 mg每天1次口服,以及經驗性抗感染、利尿降壓治療,1個月后患者臨床癥狀及實驗室指標改善,但仍有心包積液[3]。作者同樣給予激素及利尿降壓治療,并加用免疫抑制劑環磷酰胺、嗎替麥考酚酯等,患者臨床癥狀及化驗結果改善,心包積液消失,但肺動脈高壓仍較重,長期預后有待于進一步隨訪。

針對OS患者ILD發病情況,目前尚缺乏較為系統的綜述。不同病種組合的OS的ILD發生率存在較大差異,但普遍高于單一結締組織病組分。國內一項臨床研究發現,23.2%的OS患者合并ILD或肺間質纖維化[4]。RA-原發性干燥綜合征患者ILD發生率為34.88%[16],原發性干燥綜合征-SLE患者ILD的發生率為12.2%[17]。重疊肌炎患者ILD發生率高達48.0%～61.0%[18-19],且ILD的發生與抗ARS抗體、抗Ro-52抗體相關[20]。但SSc與SSc-OS患者ILD的發生率無明顯差異(34.0%vs.70.0%)[10,21]。與單一結締組織病ILD患者比較,OS-ILD患者肺動脈高壓的發病率更高[22]。SSc與SSc-OS患者肺動脈高壓的發病率在不同報道中存在明顯差異,JESSICA等[10]發現單純SSc患者肺動脈高壓的患病率(11.1%)高于SSc-OS患者(4.8%),而SAMAR等[21]發現SSc-SLE患者肺動脈高壓的患病率(52.0%)高于單純SSc患者(31.0%)。本例患者重疊4種結締組織病,這種以ASS為主的OS合并嚴重肺動脈高壓案例非常少見。

OS的預后取決于OS的類型,與重疊的病種密切相關。大藤真氏Ⅰ型OS(如SSc-SLE、SSc-PM/DM)的5年生存率為30.0%～67.0%,明顯低于Ⅱ型、Ⅲ型[4]。傳統結締組織病的重疊較單一病種預后差,并且其預后與受累臟器、早期診斷、規范治療存在明顯相關性[23-24]。SCHERLINGER等[25]發現SSc-原發性干燥綜合征患者致死率明顯升高,但也有報道發現SSc-SLE患者與單純SSc患者中位生存時間無明顯差異[21],DM/PM-OS患者各組之間在疾病復發和死亡方面無明顯差異[26]。因本例患者的隨訪時間尚較短,其預后有待進一步隨訪,需要積累較多病例進行深入研究。