復發(fā)/難治外周T細胞淋巴瘤靶向及免疫治療的研究進展*

李旭東,洪煌明 綜述,林桐榆△審校

(1.電子科技大學醫(yī)學院,成都 610054;2.四川省腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/四川省腫瘤醫(yī)院·研究所/四川省癌癥防治中心/電子科技大學附屬腫瘤醫(yī)院,成都 610041)

外周T細胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphomas,PTCL)是由成熟T細胞及自然殺傷細胞(NK)組成的一組罕見的且異質(zhì)性較高的淋巴瘤,占中國成人非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)的25%,占歐洲和美國成人NHL的10%[1]。在最近的世界衛(wèi)生組織的惡性腫瘤分類中,PTCL被分為外周T細胞淋巴瘤-非特指型(peripheral T-cell lymphomas-not otherwise specified,PTCL-NOS)、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T-cell lymphoma,AITL)、間變性大細胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma,ALCL)、結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤(extranodal NK/T cell lymphomas,ENKTL)等34個獨特亞型[2]。研究表明PTCL患者使用CHOP(環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松)方案后,客觀緩解率(objective response rate,ORR)約為80%,其中完全緩解(complete response,CR)率為40%～50%[3-4]。雖然大部分PTCL患者對一線化療敏感,但30%的PTCL患者治療后仍會復發(fā)或無法獲得緩解,稱為復發(fā)/難治PTCL[5-6]。除ALCL外,其余的復發(fā)/難治PTCL患者的預后較差,中位無進展生存期(progression-free survival,PFS)和總生存期(overall survival,OS)分別僅為3～4個月和5～6個月,復發(fā)后5年的生存率為20%～30%[7-9]。因此新型藥物及治療方案的探索尤其重要。目前多項研究表明新型的靶向及免疫治療在復發(fā)/難治PTCL患者中顯示出較好的治療效果,本文對復發(fā)/難治PTCL患者新型靶向及免疫療法的研究進展進行綜述。

1 新型靶向治療

1.1 達雷那新(Darinaparsin)

Darinaparsin是一種由二甲基化砷結(jié)合到谷胱甘肽組成的小分子有機砷化合物的新型線粒體靶向抗癌劑,與無機砷衍生物三氧化二砷相比,其能進一步提高砷的抗腫瘤療效[10-11]。一項針對東亞的單臂的、開放標簽的Ⅱ期多中心臨床研究證明了Darinaparsin治療復發(fā)/難治PTCL有較好的療效[12]。該項試驗共招募了65例患者,病理亞型為PTCL-NOS、AITL、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)陰性ALCL。所有患者接受過≥1次的既往全身化療方案后復發(fā)或?qū)ζ淠退?57例可評估的患者接受Darinaparsin治療6個周期后ORR為19.3%,其中37例PTCL-NOS患者ORR為16.2%,17例AITL患者ORR為29.4%,3例ALK陰性ALCL患者均無緩解。該研究的中位PFS為3.3個月,中位OS為13.7個月,其中4例患者接受Darinaparsin治療的OS超過1年。這些研究雖然顯示Darinaparsin在PTCL治療中體現(xiàn)了一定的抗腫瘤活性,但由于樣本量較小,其療效仍不確定,后續(xù)仍需大樣本的前瞻性臨床試驗進一步驗證其臨床療效。

1.2 磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)抑制劑

PI3K通路是與多種細胞功能相關(guān)的關(guān)鍵信號系統(tǒng),如細胞存活、增殖和分化。PI3K與包括NHL在內(nèi)的多種癌癥的發(fā)病機制有關(guān),常被認為是一個重要的治療靶點[13-16]。

1.2.1度維利塞(Duvelisib)

Duvelisib是PI3K-δ和γ的雙重抑制劑,研究發(fā)現(xiàn)其通過兩種亞型來抑制淋巴瘤細胞的增殖[17]。Duvelisib首次在35例復發(fā)/難治T細胞淋巴瘤患者的Ⅰ期試驗研究中顯示,其ORR為50%,CR率為19%[18]。這些結(jié)果推進了評估Duvelisib單藥在復發(fā)/難治PTCL患者的治療效果的Ⅱ期前瞻性開放標簽的Primo試驗[19]。Primo試驗對101例患者的中期評估顯示,ORR為49%,CR率為34%,其中以AITL(67%)的ORR最高。近20%的患者因不良事件(adverse events,AEs)而停藥,最常見的3級或以上AEs為中性粒細胞減少癥、肝酶升高、皮疹和敗血癥。因此使用該藥物時需仔細監(jiān)測肝功能、感染等其他AEs。Primo試驗結(jié)果體現(xiàn)了Duvelisib單藥在復發(fā)/難治PTCL患者中的療效,同時Duvelisib與其他靶向藥物的聯(lián)合治療正在積極探索中,期待聯(lián)合治療能給復發(fā)/難治PTCL患者帶來更好的療效。

1.2.2特那利塞(Tenalisib)

Tenalisib也是一種新型高選擇性的PI3K-δ和-γ抑制劑。針對復發(fā)/難治PTCL患者開展了一項Tenalisib的Ⅰ期劑量遞增研究[20]。該研究納入17例既往接受了3個治療周期(中位數(shù))的復發(fā)/難治PTCL患者,在該研究中接受每天兩次Tenalisib治療,初步結(jié)果顯示在接受至少兩個周期治療的可評估的患者中ORR為57%(CR率為28.6%)。研究中3級及以上的AEs為肝酶升高、皮疹、中性粒細胞減少。由此可見Tenalisib治療復發(fā)/難治PTCL的療效明顯,但目前研究結(jié)果尚不成熟,期待開展下一步臨床試驗深入研究其療效和安全性。

PI3K抑制劑在PTCL亞型中的療效需要在后續(xù)更大規(guī)模的臨床試驗得到證實。臨床前研究的磷酸蛋白質(zhì)組學分析揭示的多種潛在抗腫瘤機制可能為未來的合理組合治療提供理論基礎,目前Duvelisib與羅米地辛(Romidepsin)或硼替佐米在PTCL或皮膚T細胞淋巴瘤(cutaneous T-cell lymphoma,CTCL)患者中的Ⅰ期聯(lián)合研究正在進行中。

1.3 JAK激酶(Janus kinase,JAK)/信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄激活子(signal transducer and activator of transcription,STAT)抑制劑

JAK是一類非受體酪氨酸激酶家族,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)4個成員,即JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2。JAK的底物為STAT,其被JAK磷酸化后發(fā)生二聚化,然后穿過核膜進入核內(nèi)調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達,促進腫瘤增殖。JAK/STAT通路在許多T細胞淋巴瘤中被激活,代表了潛在的治療靶點[21-24]。

1.3.1蘆可替尼(Ruxolitinib)

Ruxolitinib是一種針對JAK1/2的抑制劑,JAK/STAT突變或激活其上游通路,可以在T細胞淋巴瘤中看到JAK/STAT通路的結(jié)構(gòu)性激活[25]。一項以生物標志物驅(qū)動的Ⅱ期臨床試驗評估了Ruxolitinib對復發(fā)/難治PTCL或CTCL患者的療效[26]。患者被分為3個隊列:(1)JAK和/或STAT突變;(2)沒有JAK/STAT突變但STAT3的免疫組織化學(immunohistochemistry,IHC)表達≥30%;(3)二者均無。研究結(jié)果顯示48例患者的ORR為23%,隊列1、2和3的ORR分別為28%、31%和12%。雖然3個隊列中都觀察到了治療反應,但研究表明具有JAK/STAT突變的PTCL和CTCL患者的反應率更高且反應更持久。目前以JAK/STAT通路的生物標志物為腫瘤驅(qū)動的臨床結(jié)果需要更多的研究得到進一步證實,在未來值得更多的關(guān)注。

1.3.2舍拉替尼(Cerdulatinib)

脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase,SYK)是一種受體酪氨酸激酶,它在94%的PTCL中表達,是一個被大家關(guān)注的靶點[27]。在臨床前研究中,SYK抑制劑有效地啟動了T細胞淋巴瘤的凋亡并抑制了增殖[28]。Cerdulatinib是一種雙SYK/JAK的抑制劑。最近在PTCL和CTCL患者中進行了Cerdulatinib的Ⅱ期臨床研究[29],結(jié)果顯示74例復發(fā)/難治T細胞淋巴瘤患者接受了Cerdulatinib治療,在41例可評估的PTCL患者中ORR為34%,CR率為27%。研究顯示3級或更高的AEs主要為脂肪酶升高、淀粉酶升高,這些AEs在沒有臨床胰腺炎的情況下發(fā)生,并可以通過減少劑量或者停藥得到解決。

盡管JAK/STAT抑制劑具有高靶向性的特點,在復發(fā)/難治PTCT患者中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性,但大部分患者最終都會耐藥。越來越多的研究圍繞尋找合適的生物標志物篩選符合條件的患者實現(xiàn)精準治療。盡管JAK/STAT激活率很高,但Ruxolitinib和Cerdulatinib作為單一藥物療效有限。目前JAK/STAT抑制劑聯(lián)合其他靶向藥物的臨床試驗正在進行中。

2 免疫治療

程序性死亡受體1(programmed cell death protein 1,PD-1)是活化T細胞表面的受體蛋白,是免疫球蛋白超家族的成員。程序性死亡配體1(programmed death-ligand 1,PD-L1)是PD-1的配體,在多種腫瘤細胞中表達。這兩種蛋白結(jié)合向T細胞傳遞負調(diào)節(jié)信號,抑制T細胞活化、增殖和細胞因子生成,誘導T細胞凋亡,并使腫瘤細胞能夠免疫逃逸[30-31]。目前免疫治療已經(jīng)徹底改變了許多實體腫瘤和血液腫瘤的治療策略,最近其在復發(fā)/難治PTCL中也體現(xiàn)了較好的療效[32]。

2.1 PD-1抑制劑

2.1.1納武利尤單抗(Nivolumab)

Nivolumab是一種完全人源化的IgG-4的抗PD-1單克隆抗體。一項Ⅱ期臨床研究[33]招募了10例復發(fā)/難治PTCL患者,包括6例AITL、3例PTCL-NOS和1例ALK陰性ALCL,經(jīng)Nivolumab治療后ORR為33%(2例CR),中位緩解持續(xù)時間(during of response,DOR)、PFS和OS分別為3.6、1.9和7.9個月。而有4例患者出現(xiàn)了過度進展,由于過度進展的發(fā)生率高、療效中等和緩解持續(xù)時間(duration of response,DOR)短,研究被迫終止。有研究者認為這種快速的疾病進展可能與PD-1在某些腫瘤類型中作為腫瘤抑制因子有關(guān),后面的臨床研究需要進一步關(guān)注生物學上不同的亞組[34-35]。

2.1.2帕博利珠單抗(Pembrolizumab)

Pembrolizumab是第二種獲批的靶向PD-1的人源化的抗PD-1單克隆抗體。KIM等[36]評估了30例接受Pembrolizumab治療的復發(fā)/難治NHL患者的療效,其中14例患者為ENKTL,ORR為44%(5例CR)。腫瘤細胞中PD-L1高表達的ENKTL患者(PD-L1表達>50%)的療效高于低表達患者(67%vs.20%)。另一項研究招募了7例復發(fā)/難治ENKTL患者,經(jīng)Pembrolizumab治療后實現(xiàn)了57%的ORR(2例CR),DOR、PFS和OS分別為4.1、4.8和5.0個月。71.4%的患者出現(xiàn)了治療相關(guān)的AEs,其中28.6%的患者有免疫性肺炎[37]。

2.1.3信迪利單抗(Sintilimab)

一項多中心單臂Ⅱ期研究評估Sintilimab治療國內(nèi)復發(fā)/難治ENKTL患者的療效和安全性。該研究共有28例患者入選,所有患者接受治療周期中位數(shù)為3的基于天冬酰胺酶的既往化療方案后進展,初步研究結(jié)果顯示ORR為75%,2年OS為78.6%,中位OS未達到。研究中大多數(shù)(71.4%)AEs為1～2級,其中最常見的AEs是淋巴細胞減少,沒有患者因AEs而退出治療[38]。

2.1.4杰諾單抗(Geptanolimab)

一項Ⅱ期臨床試驗(NCT03502629)評估Geptanolimab在復發(fā)/難治PTCL患者中的療效和安全性。該研究在中國的41個中心進行,共招募了102例患者,其中41例為PTCL-NOS,23例為ENKTL,12例為ALK陰性ALCL,7例為ALK陽性ALCL,19例為其他PTCL亞型。納入分析的89例患者的中位隨訪時間為4.06個月,ORR為40.4%,CR率為14.6%,部分緩解(partial response,PR)率為25.8%,DOR為11.4個月。PD-L1表達≥50%的患者從治療中獲益更大(ORR:53.3%vs25.0%;中位PFS:6.2個月vs.1.5個月)。25.5%的患者出現(xiàn)3級與治療相關(guān)的AEs,最常見的是淋巴細胞減少癥和血小板減少癥。Geptanolimab在治療ENKTL患者中表現(xiàn)出較好的結(jié)果,這可能與它是一種具有高水平PD-L1表達的腫瘤亞型有關(guān)。該項前瞻性臨床試驗評估了Geptanolimab在復發(fā)/難治PTCL患者中的療效和安全性,結(jié)果表現(xiàn)出良好的前景和可控的安全性[39]。

2.2 PD-L1抑制劑

阿維魯單抗(Avelumab)是一種針對PD-L1的選擇性高親和力人IgG-1單克隆抗體,它與腫瘤細胞上的PD-L1結(jié)合,從而阻斷了PD-1和PD-L1之間的相互作用,導致T細胞的細胞毒性功能恢復。一項Ⅱ期研究評估了Avelumab對復發(fā)/難治ENKTL患者的療效,研究共入選21例患者,ORR為38%,CR率為24%,中位PFS為2.7個月。治療效果與腫瘤組織中的PD-L1表達水平顯著相關(guān),PD-L1的表達水平和免疫亞型可能有助于預測Avelumab的治療效果[40]。還有幾項正在進行的臨床試驗計劃評估Avelumab在PTCL(NCT03046953,NCT03905135)中的療效和安全性。

2.3 免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療

卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)是一種針對PD-1的人IgG-4單克隆抗體。阿帕替尼(Apatinib)是一種選擇性血管內(nèi)皮生長因子受體2酪氨酸激酶抑制劑,將其與PD-1抑制劑結(jié)合,在治療晚期肝癌患者中顯示出較好的療效和可控的毒性[41]。一項Ⅱ期研究評估Camrelizumab聯(lián)合Apatinib在復發(fā)/難治PTCL中的療效,研究共入選14例患者,包括4例PTCL-NOS、4例AITL、2例ALK陰性ALCL和4例ENKTL。初步結(jié)果顯示ORR為36.4%,CR率為9.1%,中位PFS為5.47個月。2例ALK陰性ALCL患者對治療有反應(1例CR,1例PR),該研究中大多數(shù)AEs為1～2級[42]。

復發(fā)/難治PTCL是一種高度異質(zhì)性的淋巴瘤,PD-1/PD-L1在不同亞型之間的表達存在差異,并且與預后相關(guān)的臨床意義不一致[43-44]。目前免疫療法在基礎和臨床研究中快速發(fā)展,為復發(fā)/難治PTCL患者帶來了希望[45-46]。而PD-1/PD-L1抑制劑的AEs也不應該被忽視,目前的研究結(jié)果表明與藥物相關(guān)的毒性和免疫相關(guān)的AEs是可耐受的[47]。對于其他免疫檢查點,如細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)、T細胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域(T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains,TIGIT)、T淋巴細胞免疫球蛋白黏蛋白3(T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3,TIM-3)和淋巴細胞活化基因3(lymphocyte activation gene 3,LAG-3),它們在PTCL中的評估仍處于臨床前階段,其療效需要通過相關(guān)臨床試驗進行驗證[48-51]。

3 小結(jié)和展望

PI3K抑制劑、JAK/STAT抑制劑、PD-1/PD-L1抑制劑等在治療復發(fā)/難治PTCL患者中顯示出良好的療效和安全性。然而PTCL是一種高度異質(zhì)性的NHL,如何選擇治療方案并預測其療效、不良反應及耐藥性,如何篩選出更多有效的分子生物標記物實現(xiàn)患者的精準化治療等都需要后續(xù)的前瞻性臨床試驗進一步驗證。多項利用新治療策略來克服這些挑戰(zhàn)的臨床試驗正在進行中,有望為復發(fā)/難治PTCL患者帶來更好的治療方案。