結直腸癌遠處轉移途徑的研究進展*

馬 駿,何臻一,李 攀綜述,王彤敏△審校

(1.昆明理工大學醫學院,昆明 650504;2.昆明理工大學附屬醫院/云南省第一人民醫院普外二科,昆明 650034)

傳統病理學認為,來源于上皮組織的癌(carcinoma)主要經淋巴結轉移進行遠處轉移,而來源于間葉組織的肉瘤(sarcoma)主要經血行轉移進行遠處轉移。關于結直腸癌的遠處轉移起因,主流觀點認為淋巴結轉移是導致遠處轉移的關鍵,其主要途徑是原發腫瘤的癌細胞侵襲原發灶引流區淋巴管進而侵入淋巴管系統,并進一步侵入血管,經血行轉移擴散至遠處器官,這是TNM分期系統的基礎,也是結直腸癌根治術必須清掃引流區淋巴結的基本原理[1-2]。然而臨床數據發現,清掃結直腸癌引流區淋巴結并不總能提高患者生存率[3-6],甚至部分患者淋巴結病理檢查呈陰性,仍可發生遠處轉移[1,7-8]。這提示結直腸癌可不經過淋巴結而直接轉移至遠處器官。結直腸癌原發灶和轉移灶測序研究也提示結直腸癌存在不經淋巴結的遠處轉移途徑。本文就有關結直腸癌轉移途徑的研究進展進行綜述。

1 腫瘤轉移的發病機制

腫瘤的發展是達爾文式的進化過程。不同突變的腫瘤克隆細胞需通過免疫逃逸和克服微環境障礙等機制成功存活,使得驅動突變在細胞群體中不斷積累。這將產生不同突變共存互補的多亞克隆病灶,使病灶獲得更強的生長優勢和侵擾性[9-11]。腫瘤發展的晚期階段就是轉移克隆不受控生長。

2 癌癥轉移途徑

惡性腫瘤轉移機制:(1)細胞黏附分子使腫瘤細胞之間的黏附力減小;(2)癌細胞與基底膜緊密附著;(3)癌細胞外基底膜降解;(4)癌細胞以阿米巴運動通過被溶解的基底膜缺損處游出。轉移潛力大的亞克隆上述能力更強。

2.1 腫瘤侵入淋巴管系統的機制

隨著腫瘤的進展,腫瘤細胞相較于周圍正常細胞可分泌更多的生長因子,如血管內皮生長因子(VEGF)-C和VEGF-D,局部誘導腫瘤組織引流區生成更多且更寬大的淋巴管[12-16]。結直腸癌的淋巴結轉移是癌細胞通過引流區淋巴管內皮細胞的開放和對引流區淋巴管管壁的浸潤破壞,侵入淋巴管腔,進而匯入淋巴結,最后經過淋巴管系統進入血液循環。傳統觀點認為結直腸癌的淋巴結轉移路徑是由原發灶的解剖位置開始,經淋巴管系統由遠心端至近心端的方向發展[15,17]。臨床上據此將結直腸癌引流區淋巴結分為“腸旁組淋巴結”“中間組淋巴結”“中央組淋巴結”3組。

2.2 腫瘤侵入血液循環的機制

腫瘤的增殖和轉移依賴于新生血管的形成[18-20]。相較于淋巴管管壁,血管管壁結構具有連續的基底膜及緊密連接的內皮細胞,這使腫瘤細胞更難以侵入血液循環[21-23]。血行轉移大致步驟是癌細胞增殖且分泌生長因子,促進周圍血管的生成,侵擾并穿過細胞外基膜和血管基底膜,最后進入血液循環[24-27]。

2.3 結直腸癌可能存在其他的轉移途徑

回顧性研究提示40%～63%的結直腸癌轉移患者未發生淋巴結轉移,提示結直腸癌可不經過淋巴結而導致遠處轉移[28-30]。結直腸癌最常見的遠處轉移器官是肝臟、肺臟,轉移路徑分別是經門脈系統轉移和經腹部淋巴管流入胸部靜脈轉移。而據研究統計,在60%的結直腸癌患者中,肝臟是主要或唯一轉移器官,肺臟轉移臨床上相對少見。此外,臨床中常發現淋巴結陰性患者出現同時性肝轉移等遠處轉移[31]。而傳統觀點認為結直腸癌主要轉移途徑是淋巴管系統轉移,這與上述統計結果相矛盾[11,32]。

2.3.1新的腫瘤轉移途徑模型

近來流行的單克隆播種轉移理論受到了嚴重挑戰,已有多個研究組對腫瘤的轉移途徑進行了深入探究,出現新證據支持多克隆播種轉移[33-34]。NAXEROVA等[35]通過追蹤單個高度變異的DNA區域確定亞克隆的起源,分析原發結直腸癌病例中淋巴結轉移和遠處轉移的進展關系。其研究發現35%的病例中遠處轉移與淋巴結轉移共同來自原發灶某一亞克隆,65%的病例中遠處轉移并非與淋巴結轉移共同來自原發灶某一亞克隆,提示結直腸癌可不經過淋巴結轉移而導致遠處轉移,且此過程可經原發灶和遠處器官之間的血源性通路傳播。由此MARKOWITZ[32]根據NAXEROVA的研究提出假說,存在兩種導致機體共存遠處轉移和局部淋巴結轉移的可能:(1)原發腫瘤經淋巴結轉移再擴散至遠處器官;(2)原發腫瘤分別直接轉移至遠處器官和區域淋巴結。由此提出原發腫瘤亞克隆轉移模型:(1)原發灶亞克隆可經淋巴結轉移進而導致遠處轉移;(2)原發腫瘤的某一亞克隆可分別直接轉移至淋巴結和遠處器官;(3)原發腫瘤中不同的亞克隆可分別直接轉移至淋巴結和遠處器官[32],見圖1。目前結直腸癌80%的轉移復發可在術后24個月內發現,該模型適用于結直腸癌短期內多發轉移的情況[32]。目前已有多個研究組通過相關方法再次佐證該結果[11,36]。

a:原發灶某一亞克隆經淋巴結轉移導致肝臟轉移;b:原發灶某一亞克隆分別經兩個不同的途徑直接轉移至淋巴結和肝臟;c:原發灶內多個亞克隆分別經不同途徑轉移至淋巴結和肝臟。

為進一步明確腫瘤的轉移途徑,PEREIRA等[37]利用光轉化檢測追蹤細胞的方法進行小鼠模型實驗,發現在腫瘤細胞擴散到引流區淋巴結之前,血液中就可檢測到光轉化循環腫瘤細胞。再次實驗預先切除小鼠區域淋巴結,接種腫瘤細胞,定期切除原發腫瘤后仍檢測到循環腫瘤細胞和肺部轉移灶。為了證實淋巴結轉移與淋巴結血管的聯系,PEREIRA等[37]使用活體多光子顯微鏡,實驗發現淋巴結中的腫瘤細胞向淋巴結血管定向遷移,并在淋巴結血管內移動。BROWN等[38]進一步行小鼠模型實驗,預先結扎傳出淋巴管,將相應的淋巴結接種腫瘤細胞,定期仍可檢測到肺部轉移灶。上述研究進一步提示:(1)原發腫瘤可通過淋巴結轉移進而轉移至遠處器官,也可不經淋巴結而直接擴散入血管,進而轉移至遠處器官;(2)腫瘤細胞可通過侵入淋巴結血管,進而轉移至血液循環,此路徑可作為腫瘤細胞早期進入血液循環的通道。而傳統觀點認為淋巴管系統內的腫瘤細胞需經傳出淋巴管進入血液循環。

2.3.2重建結直腸癌亞克隆轉移路線

為了避免因多個不同亞克隆出現在同一轉移灶或同一亞克隆出現在不同轉移灶,導致難以分析轉移途徑的情況,多個研究組通過綜合分析腫瘤亞克隆的方法,進行腫瘤原發灶和轉移灶的測序研究,重建腫瘤細胞轉移路徑[39-40]。根據上述新的測序方法,ZHANG等[41]對10例結直腸癌患者進行研究,將腫瘤轉移網絡分為5個層次:原發腫瘤、腸旁淋巴結、中間組淋巴結、中央組淋巴結和肝轉移。傳統觀念腫瘤轉移途徑即“原發腫瘤→腸旁淋巴結→中間組淋巴結→中央組淋巴結→肝轉移”。研究進一步發現3種轉移途徑:層次間順序轉移(即傳統觀念)、層次間跨越轉移(癌細胞跳過某個或某些層次轉移)、同層次內轉移(癌細胞在同一層次內轉移),見圖2。這初步證實了MARKOWITZ提出的轉移模型,且發現轉移路徑以層次間順序轉移為主。目前多項研究挑戰傳統觀念腫瘤轉移途徑,進一步佐證了新的腫瘤跳躍轉移模型[42-43]。

黑色箭頭:層次間順序轉移;藍色箭頭:層次間跨越轉移;紫色箭頭:同層次內轉移;粉色箭頭:經血液循環和淋巴結血管轉移。

VAN WYK等[44]通過醫學數據庫收集資料,研究提示血管浸潤為結直腸癌遠處轉移的重要危險因素,甚至造成淋巴結陰性的結直腸癌發生遠處轉移。張成海等[45]收集分析了140例淋巴結陰性的結直腸癌肝轉移且不合并其他惡性腫瘤的病例,提示脈管浸潤是淋巴結陰性伴同時性肝轉移的獨立危險因素(P=0.010)。其認為遠處轉移的基本途徑是經過血液轉移至肝臟。主要由解剖學特點造成,結直腸癌可侵犯浸潤脈管,經門脈系統轉移至肝臟,此過程的發生甚至可早于淋巴管系統轉移。

3 小 結

盡管目前醫療手術水平已經提升,原發病灶和引流區淋巴結已可以完全切除,仍有不少淋巴結陰性的結直腸癌病例出現術后遠處轉移。多項研究提示結直腸癌細胞存在除傳統轉移模式之外的多種轉移模式:(1)不經過淋巴結而直接遠處轉移;(2)在淋巴管系統中不完全按腸旁組淋巴結、中間組淋巴結、中央組淋巴結、更近端淋巴結的進階順序進展擴散,可跳過某一組或某些組淋巴結而轉移;(3)可通過侵入淋巴結血管導致早期進入血液循環。作者認為結直腸癌的轉移途徑可總結為層次間順序轉移、層次間跨越轉移及同層次內轉移。因此,對于術后病理檢查提示有脈管浸潤或淋巴結血管浸潤的患者,即使淋巴結陰性也應警惕結直腸癌的肝轉移風險。結直腸癌轉移機制的新發現將有助于為治療提供新的思路。