監(jiān)獄羈押人群中兩種結核分枝桿菌潛伏感染檢測結果不一致原因及預防性治療效果分析

張國欽 魏文亮 張志 張玉華 鐘達 張帆

結核病是威脅人類健康的重大傳染病。2021年全球估算結核病發(fā)病例數為1060萬例,死亡159萬例[1]。監(jiān)獄羈押人群結核病高發(fā),其發(fā)病率可達普通社會人群的十幾至幾十倍[2]。獄內結核病不僅危害羈押人群的健康,還可通過監(jiān)獄工作人員、探監(jiān)人員及釋放的未治愈患者傳播至社會人群,進而影響全人群的結核病防控效果[3-4]。

結核分枝桿菌潛伏感染是機體感染結核分枝桿菌后,免疫系統(tǒng)受抗原刺激產生持續(xù)免疫應答的一種狀態(tài),在機體免疫功能降低時可發(fā)展成活動性結核病[5]。世界衛(wèi)生組織(WHO)終結結核策略提出要對結核病發(fā)病高風險人群開展結核分枝桿菌潛伏感染檢測和預防性治療,其中包括監(jiān)獄羈押人群[6-7]。γ-干擾素釋放試驗(IGRA)和結核菌素皮膚試驗(TST)是WHO指南推薦的結核分枝桿菌潛伏感染檢測方法,而兩種方法可能出現判讀不一致的情況,但目前尚無參照的金標準[5,7]。

近年來,關于監(jiān)獄羈押人群結核分枝桿菌潛伏感染的高發(fā)狀況已有諸多報道[2,8-11],但同時應用兩種檢測方法并隨訪發(fā)病的研究較少。本研究在某市羈押人群中采用IGRA和TST開展結核分枝桿菌潛伏感染檢測,比較兩種方法檢測結果的差異及相關因素,并分析基于IGRA結果開展預防性服藥的效果,為獄內結核病控制提供依據。

對象和方法

一、研究對象

采用社區(qū)隨機對照試驗設計,并估算樣本量[12]。計算公式:

設定α=0.05,1-β=0.9,p1=0.02(對照組),p2=0.002(干預組)。考慮失訪等因素,對照組及干預組需分別納入880例。

考慮近五年(2012—2016年)獄內肺結核發(fā)病情況[13],抽取5所監(jiān)獄(均為男子監(jiān)獄,近5年獄內肺結核發(fā)病率分別為603.0/10萬,649.9/10萬,892.7/10萬,944.6/10萬和1945.2/10萬)納入本研究[11]。每所監(jiān)獄含多個監(jiān)區(qū),各監(jiān)區(qū)相對獨立、人員相對固定,約200人為一個監(jiān)區(qū),每個監(jiān)獄隨機選取1個監(jiān)區(qū)為干預組,另一個監(jiān)區(qū)為對照組(如所選擇監(jiān)區(qū)經排除標準后納入人數少,則相應增加監(jiān)區(qū))。

對照組采用常規(guī)結核病控制措施,即因癥就診和年度普查的患者發(fā)現和督導化療[13];干預組在常規(guī)結核病控制措施基礎上進行結核分枝桿菌潛伏感染檢測及自愿的預防性治療。研究對象隨訪≥2年記錄結核病發(fā)病情況。研究對象納入、結核分枝桿菌潛伏感染檢測于2016年7—8月進行,于2019年12月結束隨訪。共納入研究對象1962例,其中干預組981例,對照組981例,均為男性。本研究獲得天津市疾病預防控制中心倫理委員會審批(編號:16KG171),所有研究對象均知情同意。

二、納入和排除標準

納入標準:(1)同意參與該項目,愿意配合調查和醫(yī)學檢查;(2)剩余刑期≥2年,以確保隨訪。排除標準:(1)既往有結核病病史或現癥結核病患者;(2)既往有結核分枝桿菌潛伏感染治療史或現正在進行抗結核治療。

三、研究方法

采用自行設計問卷收集研究對象流行病學資料,包括獄內編碼、性別、年齡、民族、身高、體質量、戶籍、教育程度、本次入監(jiān)前就業(yè)狀況、既往入監(jiān)史、本次入監(jiān)時長、結核病接觸史、合并慢性病情況。

1.胸部X線攝影:所有研究對象均在納入時及每年定期(5—7月)開展胸部X線檢查,此外當出現咳嗽、咳痰等疑似肺結核癥狀時開展胸部X線檢查[13]。

2.結核分枝桿菌潛伏感染檢測:采用IGRA法和TST對干預組進行結核分枝桿菌潛伏感染檢測。IGRA采用QuantiFERON-TB Gold Kit 試劑盒(QIAGEN, https://www.qiagen.com),結果記錄為陽性、陰性、不確定。TST采用20 IU的TB-PPD(北京祥瑞生物制品有限公司,http://www.sanroadbio.com),記錄硬結平均直徑及陽性反應,以≥10 mm或出現水泡、壞死、淋巴管炎等反應為陽性判定標準[14]。血樣采集先于TST開展,以避免TST對IGRA檢測結果造成影響;檢查TST結果時,同時檢查BCG卡痕。

3.預防性治療:依據《WS 288—2017肺結核診斷》[14]診斷或排除活動性肺結核。對IGRA陽性者開展預防性治療,采用3個月“異煙肼+利福平”方案[5,15]。選取固定劑量復合制劑的異福片(重慶華邦制藥有限公司,每片含利福平0.3 g,異煙肼0.15 g),體質量≥50 kg者,每次2片,體質量<50 kg者,每次1.5片,于飯前30 min或飯后2 h服用。由監(jiān)獄管理人員直接面視下督導服藥,并記錄服藥情況。服藥對象開始服藥前、服藥中每月進行一次血常規(guī)、肝腎功能檢查,如出現異常或有其他不適,經臨床醫(yī)生評估決定是否繼續(xù)服藥。

四、質量控制

(1)研究實施前,對監(jiān)獄現場醫(yī)務人員、監(jiān)區(qū)負責人進行相關培訓;(2)研究對象信息收集,由監(jiān)區(qū)負責人監(jiān)督下完成;(3)X線胸片由2名主治或以上職稱的醫(yī)師分別閱片,對發(fā)現有可疑陰影者重新討論閱片;(4)預防性服藥由各監(jiān)區(qū)采用督導化療方式,記錄服藥信息。

五、統(tǒng)計學處理

采用SAS 9.4軟件對數據進行統(tǒng)計學分析,正態(tài)分布的連續(xù)型變量以“構成比(%)”描述,非正態(tài)分布的連續(xù)型變量以“中位數(四分位數)[M(Q1,Q3)]”描述。兩種結核分枝桿菌潛伏感染檢測結果采用配對四格表比較,采用配對卡方檢驗;兩種方法檢測結果差異的相關因素采用列聯(lián)表比較分析,單因素分析采用卡方檢驗,多因素分析采用logistic回歸分析。依據初始干預和對照的分組,比較兩組研究對象結核病發(fā)病率的差異。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、一般情況

1962例患者年齡范圍為18.7～65.7歲,中位年齡為34.3(28.3,42.6)歲;1862例(94.90%)為漢族,100例(5.10%)為少數民族;884例(45.06%)為本市戶籍,1078(54.94%)為外地戶籍;小學及以下學歷630例(32.11%),初中學歷941例(47.96%),高中及以上學歷391例(19.93%);入獄前無業(yè)者1690例(86.14%),有工作者272例(13.86%);體質量指數(BMI)為14.87～33.44,中位數為23.19(21.26,25.25)。干預組和對照組所在監(jiān)獄既往發(fā)病水平、年齡、BMI、民族、戶籍類型、受教育程度和入獄前工作狀況分布上差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05);但干預組中報告合并慢性病及結核病接觸史的比例高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 研究對象的一般特征

二、 IGRA與TST結果比較及原因分析

干預組中有956例同時進行IGRA和TST檢測,檢測結果差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.488,P=0.011),結果判定的一致率為77.93%(745/956),具體見表2。

表2 IGRA與TST檢測結果差異的比較

對比兩種方法判讀結果不一致的相關因素,戶籍類型和BCG卡痕的分布差異有統(tǒng)計學意義,而所在監(jiān)獄既往發(fā)病水平、年齡、民族、受教育程度、入獄前工作狀態(tài)、本次入監(jiān)時長、BMI水平、結核病接觸史及其他慢性病合并情況分布差異均無統(tǒng)計學意義,見表3。

表3 IGRA與TST檢測結果一致性的單因素分析

以兩種方法一致性作為因變量,研究對象所在監(jiān)獄既往發(fā)病水平、年齡、民族、戶籍類型、受教育程度、入獄前工作狀況、既往入監(jiān)史、本次入監(jiān)時長、BMI狀況、結核病接觸史、慢性病合并史和BCG卡痕為自變量,建立logistic回歸模型,變量賦值情況見表4。多因素分析顯示,BCG卡痕是造成兩種方法不一致的危險因素(OR=1.477,95%CI: 1.068～2.043),而相比本地戶籍人口,外地人員兩種檢測結果更趨于一致(OR=0.615,95%CI: 0.452～0.838),見表5。

表4 變量賦值表

表5 IGRA與TST結果不一致的影響因素的多因素logistic回歸分析

三、預防性服藥和隨訪發(fā)病情況

在5所監(jiān)獄中,H和C兩所監(jiān)獄管理方在結核分枝桿菌潛伏感染檢測后,因擔心大量人群預防性服藥的風險考慮而退出預防性治療;X監(jiān)獄對結核分枝桿菌潛伏感染者提供預防性服藥1周后,反映因服藥對象“抵觸情緒”而中止預防性服藥,最終Y和L兩所監(jiān)獄共157例結核分枝桿菌潛伏感染者進行預防性治療,均完成3個月的療程,且未出現因不良反應導致的停藥。隨訪發(fā)病情況見圖1所示。經3年隨訪,干預組中發(fā)病率為0.71%(7/981),對照組發(fā)病率為1.22%(12/981),差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.329,P=0.249)。干預組7例患者中,第1年發(fā)病5例,分布在X監(jiān)獄的4個分監(jiān)區(qū);第2、3年各發(fā)病1例,來自H和C監(jiān)獄。對照組12例患者中,7例來自Y監(jiān)獄的兩個分監(jiān)區(qū),另3例分布于C監(jiān)獄的兩個分監(jiān)區(qū)。

圖1 研究對象隨訪肺結核發(fā)病情況

其中報告無結核病接觸史者發(fā)病率為0.83%(14/1681),有接觸史者發(fā)病率為1.78%(5/281),差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.249,P=0.134);報告無慢性病合并史者發(fā)病率為0.88%(15/1699),有慢性病合并史者發(fā)病率為1.52%(4/263),差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.967,P=0.326)。干預組中發(fā)病的7例患者中IGRA均陽性且未預防性服藥;6例TST陽性,但1例陰性。在499例IGRA陽性者中,未服藥者3年肺結核發(fā)病率為2.05%(7/342),服藥者發(fā)病率為0.00%(0/157),差異無統(tǒng)計學意義(χ2=3.259,P=0.071);IGRA陰性者中,發(fā)病率為0.00%(0/460),低于IGRA陽性未服藥者發(fā)病率[2.05%(7/342)],差異有統(tǒng)計學意義(χ2=9.498,P=0.002)。

討 論

IGRA和TST均為WHO認可用于檢測結核分枝桿菌潛伏感染的工具[5,7]。然而,在一些研究中,BCG接種史與TST陽性結果正相關,即BCG接種史可能導致TST出現結核分枝桿菌潛伏感染假陽性的結果[16-17]。而IGRA不含有與BCG交叉反應的抗原,具有更好的特異性[5,7]。對國內社會人群的調查顯示,采用IGRA檢測陽性率低于采用TST的方法,說明在中國人群中應用TST可能高估結核分枝桿菌潛伏感染率[17]。在加拿大某監(jiān)獄的研究顯示,在TST陽性的犯人中,僅32.29%(31/96)同時IGRA陽性,無BCG接種史為該部分人群同時IGRA陽性的相關因素,即沒有接種過BCG的人群兩種檢測方法的一致性更好,認為IGRA更適用于有BCG接種史的犯人[18]。本研究結果顯示,IGRA與TST的一致率要高于加拿大監(jiān)獄的研究,但也提示BCG可能是影響TST特異性的一個重要因素。而外地戶籍相比本地戶籍的研究對象,既往暴露于結核分枝桿菌、非結核分枝桿菌及BCG接種狀況可能不相同,但為何造成兩種檢測方法不一致,有待于進一步研究。采用IGRA替代TST或作為TST的補充,可以減少預防性服藥的人群,并且該策略不會增加整個人群活動性肺結核的風險[19]。本次調查的羈押人群,有BCG卡痕者超過50%,應用IGRA檢測可避免BCG接種史造成的假陽性結果。

本研究中,干預組肺結核發(fā)病的7例患者均來源于IGRA陽性但未服藥者,而IGRA陽性且接受了預防性服藥者及IGRA陰性者均未發(fā)病,證實IGRA檢測可很好識別近期肺結核發(fā)病的高風險人群。發(fā)病的7例患者中,5例均在隨訪第一年發(fā)病,說明對于IGRA檢測陽性的患者,應及時進行預防性服藥。盡管沒能對所有結核分枝桿菌潛伏感染者進行預防性服藥,但結果也提示在完全實施該策略的情況下,即所有的結核分枝桿菌潛伏感染者均能預防性服藥,則能夠有效避免肺結核的發(fā)病。

羈押人群是結核病發(fā)病的高發(fā)人群,在患者主動發(fā)現和治療的基礎上,應適時開展結核分枝桿菌潛伏感染的檢測和預防性治療[5-7]。但由于結核分枝桿菌潛伏感染并無不適癥狀,而預防性服藥治療需連續(xù)3個月以上,且存在潛在的不良反應,在實踐中常常接受度較低[5,20]。由于監(jiān)獄管理的特殊性,獄內結核病控制仍然面臨諸多挑戰(zhàn),包括監(jiān)獄隸屬于司法體系而非衛(wèi)生體系中,預防性服藥可能比社會人群面臨更多困難[21]。本次的項目推行中,3所監(jiān)獄出于獄政安全的考慮退出了對結核分枝桿菌潛伏感染者的預防性服藥,另2所監(jiān)獄因監(jiān)獄管理方和監(jiān)獄醫(yī)院的認同而順利完成了預防性服藥。因此,在獄內開展預防性服藥機遇和挑戰(zhàn)并存,提高監(jiān)獄管理方和監(jiān)獄醫(yī)院的認識是關鍵。

本次項目也受限于監(jiān)獄管理的特殊性,如監(jiān)獄的抽樣不能完全隨機,干預組和對照組在自填的肺結核接觸史和慢性病合并史上存在差異,但前期的研究顯示該兩項變量與結核分枝桿菌潛伏感染無統(tǒng)計學關聯(lián)[11],在本次分析中與后期發(fā)病亦未發(fā)現統(tǒng)計學關聯(lián)。另外,3所監(jiān)獄因獄政安全顧慮而退出預防性服藥,導致實施了干預措施研究對象的有效樣本量降低,可能導致實際存在的差異而無統(tǒng)計學意義。盡管有一些局限性,本次研究證實了“結核分枝桿菌潛伏感染檢測+預防性服藥”在監(jiān)獄羈押人群中對結核病控制的有效性,同時也提出在該人群中實施該措施所面臨的挑戰(zhàn),對獄內結核病控制具有重要參考意義。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻張國欽:課題設計、實施研究、分析和解釋數據、文章撰寫;魏文亮、張志、張玉華和鐘達:研究實施、數據收集;張帆:對數據分析結果進行解釋、指導及支持性貢獻