抗結(jié)核藥物所致QTc間期延長臨床監(jiān)測和管理專家共識

中國防癆協(xié)會 《中國防癆雜志》編輯委員會 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院

貝達喹啉(bedaquiline)、德拉馬尼(delamanid)、氯法齊明(clofazimine)及氟喹諾酮類(fluoroquinolones)藥物,如莫西沙星(moxifloxacin)和左氧氟沙星(levofloxacin)等對于提高耐藥結(jié)核病的全球治愈率至關(guān)重要。然而,這些藥物均有可能導(dǎo)致心電圖(electrocardiograph,ECG)的QTc間期延長,如果不及時處理,可能會導(dǎo)致出現(xiàn)威脅患者生命的心律失常,需要臨床醫(yī)師予以關(guān)注。目前,我國尚無相應(yīng)的指導(dǎo)性文件。為規(guī)范臨床醫(yī)師對抗結(jié)核藥物所致QTc間期延長的臨床監(jiān)測和管理,中國防癆協(xié)會、《中國防癆雜志》編輯委員會、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院聯(lián)合組織專家,結(jié)合國內(nèi)外公開發(fā)表的研究數(shù)據(jù)和參與專家的應(yīng)用經(jīng)驗,共同擬定《抗結(jié)核藥物所致QTc間期延長臨床監(jiān)測和管理專家共識》(簡稱《共識》)。《共識》概述了抗結(jié)核藥物所致QTc間期延長的預(yù)防、發(fā)現(xiàn)、處理等內(nèi)容,旨在為規(guī)范臨床醫(yī)師監(jiān)測和管理抗結(jié)核藥物所致的QTc間期延長提供參考。

《共識》的編制采用會議共識法。2022年5月至2023年5月,由中國防癆協(xié)會、《中國防癆雜志》編輯委員會、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院聯(lián)合組織專家,成立“抗結(jié)核藥物所致QTc間期延長臨床監(jiān)測和管理專家共識編寫委員會”(簡稱“編委會”),由其中4名成員執(zhí)筆撰寫。編委會成員通過檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫等國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫從建庫至2022年5月發(fā)表的相關(guān)文獻,以“tuberculosis” “QTc” “monitor” “management” “QT-prolongation” “結(jié)核” “QT間期延長” “監(jiān)測” “管理”為檢索詞,檢索抗結(jié)核藥物引起QTc間期延長的定義,以及發(fā)現(xiàn)、監(jiān)測、評估、處理等內(nèi)容。納入的文獻包括臨床研究、系統(tǒng)綜述、指南、專家共識、薈萃分析等。編委會成員首先對納入的文獻進行證據(jù)等級分級,然后進行證據(jù)推薦強度分級?！豆沧R》經(jīng)過4次會議討論,形成初稿,此后經(jīng)過3輪修改,提交編委會全體成員審核和討論。隨后又經(jīng)過2輪修改,最終形成定稿。

《共識》采用世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)推薦的“推薦分級的評估、制定與評價(grades of recommendations assessment,development and evaluation,GRADE)”方法,對循證醫(yī)學(xué)證據(jù)質(zhì)量和證據(jù)推薦強度進行分級。GRADE證據(jù)質(zhì)量分級:高質(zhì)量(A)指真實值接近估計值,未來研究基本不可能改變評價結(jié)果的可信度;中等質(zhì)量(B)指對估計值有中等程度的確信度,真實值可能接近估計值,未來研究有可能改變現(xiàn)有評價結(jié)果的可信度;低質(zhì)量(C)指對估計值的確信度有限,真實值很可能與估計值不同,未來研究很可能改變現(xiàn)有評估的可信度;極低質(zhì)量(D)指對估計值基本不能確信,真實值很可能與估計值完全不同。GRADE證據(jù)推薦強度分級:強烈推薦(1級)指確信干預(yù)措施利大于弊或者弊大于利,前者為支持某項干預(yù)措施的強推薦,后者為反對使用某項干預(yù)措施的強推薦;有條件推薦(2級)指利弊不確定或利弊相當,包括支持使用某項干預(yù)措施的弱推薦、反對使用某項干預(yù)措施的弱推薦。

第一部分 QTc間期延長的意義及危險因素

一、QTc間期基本概念

ECG是利用心電圖機從體表記錄心臟每一心動周期所產(chǎn)生電活動變化的曲線圖形。圖1顯示了一個心電生理周期,包括PR間期(含P波和PR段)、QT間期(含QRS波、ST段、T波)和U波[1]。

圖1 心臟周期或一次心跳的電生理循環(huán)圖

二、QTc間期正常值

QTc間期正常值為男性≤450 ms,女性≤470 ms。QTc間期具有晝夜變化的生理特征,在早晨QTc間期顯著增加,并連續(xù)下降到基線水平,同一天不同時間的監(jiān)測值差異最大可達75 ms,建議每天選擇大致相同的時間點進行ECG的QTc間期監(jiān)測[5]?？紤]到QTc間期的性質(zhì),與基線QTc相比,從基線增加60 ms可能不是QTc間期延長的可靠依據(jù)。然而,增加60 ms可能意味著需要更密切的隨訪監(jiān)測,建議在不同日期的同一時間點復(fù)查。

三、QTc間期延長的臨床意義

當QTc間期延長時,意味著心肌需要比正常情況下更長的時間來除極與復(fù)極,QTc間期延長意味著一個人發(fā)生心律失常的風(fēng)險增加。來自先天性長QT間期綜合征大隊列的數(shù)據(jù)研究顯示,QTc間期延長超過500 ms會增加尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(torsades des pointes,TdP)的風(fēng)險[5]。TdP是一種短暫的心律失常,可自發(fā)終止,當出現(xiàn)快速連續(xù)復(fù)發(fā)時,可出現(xiàn)暈厥、胸痛、心悸、頭暈及意識喪失等臨床癥狀,甚至可導(dǎo)致猝死[6-7]。QTc間期延長是藥物開發(fā)過程中的安全監(jiān)測指標[7],藥物引起的QTc間期延長的風(fēng)險各異;超過170種藥物與QTc間期延長有關(guān)。TdP或心源性猝死的風(fēng)險與藥物治療期間QTc間期長度或QTc間期延長持續(xù)時間并不是線性相關(guān)的[5],可能患者同時存在其他導(dǎo)致QTc間期延長的危險因素[8-9]。此外,QTc間期延長的時間和使用導(dǎo)致QTc間期延長的藥物種類呈正相關(guān)性[10]。

四、導(dǎo)致QTc間期延長的影響因素

1.先天性QTc間期延長因素:遺傳、性別、年齡、先天性心動過緩均是影響QTc間期延長的先天因素(表1)。先天性長QT間期綜合征屬于遺傳性心律失常,患病率約為1/2000,是由于編碼心肌細胞離子通道的基因異常或缺陷導(dǎo)致的,目前已發(fā)現(xiàn)20余種遺傳或變異可導(dǎo)致該病[11-12]。大多數(shù)患者無任何臨床癥狀,部分患者可有猝死的家族史。先天性長QT間期綜合征患者服用導(dǎo)致QTc間期延長的藥物后發(fā)生TdP的風(fēng)險急劇增加,故對于此類患者應(yīng)慎用可導(dǎo)致QTc間期延長的藥物。性別也是導(dǎo)致QTc間期延長的風(fēng)險因素之一,女性發(fā)生QTc間期延長的風(fēng)險是男性的2倍[5,13]。年齡大于60歲的患者易出現(xiàn)QTc間期延長,且年齡與長QTc間期呈線性關(guān)系,故此類患者應(yīng)加強對QTc間期的監(jiān)測[13]。先天性心動過緩患者心肌收縮時間長,故QTc間期也相應(yīng)延長[14]。

表1 導(dǎo)致QTc間期延長的危險因素[16]

2.獲得性QTc間期延長因素:藥物、心臟疾病或代謝異常等因素可引起離子通道功能異常而導(dǎo)致QTc間期延長,稱為獲得性QTc間期延長因素(表1)。獲得性QTc間期延長在醫(yī)療實踐中比先天性原因更常見,經(jīng)常存在多個危險因素引起QTc間期延長或心臟事件。危險因素越多,QTc間期延長導(dǎo)致心律失常的風(fēng)險越高[15]。

影響心臟離子通道的藥物可導(dǎo)致QTc間期延長。藥物誘導(dǎo)的QTc間期延長通常限于約50 ms,相當于發(fā)生TdP心臟死亡風(fēng)險增加約30%[16]。最常見的可導(dǎo)致發(fā)生TdP風(fēng)險的藥物為抗生素(34.1%)、質(zhì)子泵抑制劑(15.0%)、抗抑郁藥(12.0%)和抗真菌藥(10.2%)[17]。患者因合并有基礎(chǔ)疾病,或合并其他病原體感染,或治療抗結(jié)核藥物所致的不良反應(yīng)時,在抗結(jié)核治療的同時可能需使用其他可引起QTc間期延長的藥物;同時,HIV感染者由于免疫功能低下,容易合并細菌、真菌等感染,結(jié)核分枝桿菌是HIV感染者最常見的機會性感染之一,抗HIV及治療機會性感染藥物可能會導(dǎo)致QTc間期延長?？赡軐?dǎo)致QT間期延長的藥物見表2。

表2 可能導(dǎo)致QTc間期延長的藥物[18-32]

推薦意見:推薦在治療前、方案制定時,分別對以上先天性和獲得性QTc間期延長的所有危險因素進行系統(tǒng)收集和匯總,對于同時存在多個影響QTc間期延長危險因素的患者,或者需同時使用導(dǎo)致QTc間期延長的抗結(jié)核藥物和其他可引起QTc間期延長的藥物時,需密切關(guān)注QTc間期延長加重的問題。(證據(jù)等級1A)

第二部分 導(dǎo)致QTc間期延長的抗結(jié)核藥物

一、氟喹諾酮類藥物

氟喹諾酮類藥物的使用與QTc間期延長相關(guān),能導(dǎo)致TdP,從而危及患者生命,但當未與其他可導(dǎo)致QTc間期延長的藥物合并使用時,總體發(fā)生TdP的風(fēng)險很小,與其他可導(dǎo)致QTc間期延長的藥物,如氯法齊明、貝達喹啉合用時可增加TdP發(fā)生的風(fēng)險[18-19, 33]。常用于治療耐藥結(jié)核病的氟喹諾酮類藥物包括莫西沙星和左氧氟沙星,不同種類的氟喹諾酮類藥物對QTc間期延長的作用存在一定差異,左氧氟沙星對此作用相對較輕,被認為是需聯(lián)合使用貝達喹啉治療的耐多藥結(jié)核病患者的首選[20]?，F(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)顯示,莫西沙星導(dǎo)致QTc間期延長風(fēng)險最大,且與使用時間及使用劑量呈正比。QTc間期>500 ms者(經(jīng)重復(fù)監(jiān)測ECG證實)應(yīng)考慮慎用或禁用莫西沙星[21]。

推薦意見:當耐藥結(jié)核病或敏感結(jié)核病需要使用氟喹諾酮類藥物時,對于需同時聯(lián)合使用其他影響QTc間期的藥物的患者,推薦優(yōu)先選擇左氧氟沙星。(證據(jù)等級1A)

二、氯法齊明

氯法齊明在WHO發(fā)布的耐藥結(jié)核病治療指南中被列為B組藥物之一[34]。氯法齊明對QTc間期延長的相關(guān)研究資料較少,雖然證據(jù)有限且有爭議,但氯法齊明已被描述為可延長QTc間期10～20 ms的抗結(jié)核藥物[16, 35]。氯法齊明與貝達喹啉、德拉馬尼、莫西沙星和克拉霉素等延長QTc間期的藥物同時使用時,應(yīng)密切監(jiān)測ECG的變化,尤其是兒童。氯法齊明的使用劑量與QTc間期延長的發(fā)生密切相關(guān),建議在無特殊要求的情況下優(yōu)先選擇每日一次,每次100 mg的使用劑量,尤其在合并使用其他影響QTc間期藥物的方案中,需控制氯法齊明的用量。在因體質(zhì)量或血藥濃度等原因需要增加劑量的情況下,需嚴密監(jiān)測ECG。

推薦意見:耐藥結(jié)核病尤其是短程耐藥方案均推薦使用氯法齊明,在合并使用其他影響QTc間期藥物的方案中,需控制氯法齊明的用量。(證據(jù)等級2A)

三、貝達喹啉

貝達喹啉作為殺菌藥,在2019年WHO發(fā)布的指南中被列為治療耐藥結(jié)核病的A組核心藥物之一[34]。實效性研究已證明,加入貝達喹啉治療的患者治療成功率高[22]。自2009年首次研究以來,貝達喹啉與QTc間期延長的關(guān)系已進行了詳盡的研究,平均延長10～15 ms[16]。中國一項使用貝達喹啉治療耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核病的前瞻性研究數(shù)據(jù)顯示,貝達喹啉中位治療時間為167.0 d,7.4%(86例)的患者接受36周的貝達喹啉延長治療,24.7%的患者報告QTc間期延長,4.2%的患者因QTc間期延長導(dǎo)致停用貝達喹啉[36]。在一項大規(guī)模的研究中,即使長時間使用貝達喹啉,耐受性均良好,僅3.2%(42例)的患者出現(xiàn)QTc間期>500 ms,因QTc間期延長而停藥的發(fā)生率僅為0.6%,6個月后,貝達喹啉似乎也是安全的,在有限的隊列研究中沒有心律失?；蛐呐K不良事件發(fā)生[37],但大多數(shù)學(xué)者仍然推薦進行WHO建議的ECG監(jiān)測。QTc間期>500 ms、合并室性心律失常者禁用貝達喹啉。在使用貝達喹啉前需進行ECG檢查,并檢測血清鉀、鈣和鎂,如有異常,需糾正后再使用;在使用貝達喹啉后至少2、12和24周進行ECG檢查,若出現(xiàn)QTc間期延長,應(yīng)檢測電解質(zhì);如同時使用多種延長 QTc間期的藥物或存在導(dǎo)致QTc間期延長的危險因素的患者,應(yīng)增加ECG檢查的頻次;對于使用超過24周的患者,在延長治療期間應(yīng)至少每月進行ECG檢查?；颊咴谟盟庍^程中一旦發(fā)生暈厥,應(yīng)立即進行臨床評估及ECG檢查,如與心臟相關(guān)應(yīng)停藥。貝達喹啉聯(lián)合氯法齊明治療耐藥結(jié)核病較不聯(lián)合氯法齊明的治療方案更容易發(fā)生QTc間期延長,盡管未報告嚴重心律失常事件,但當貝達喹啉與氯法齊明聯(lián)用時,建議進行更密集的ECG和電解質(zhì)監(jiān)測[38]。

推薦意見:耐藥結(jié)核病,尤其是采用短程耐藥方案治療均優(yōu)先推薦貝達喹啉,盡量不將貝達喹啉與其他可能影響QTc間期的藥物同時使用,如需使用則需控制其他藥物用量并嚴密監(jiān)測ECG和電解質(zhì)。(證據(jù)等級1A)

四、德拉馬尼

德拉馬尼也有可能使QTc間期延長5～15 ms,在治療8周時達到峰值[16]。自2012年以來,已發(fā)表的研究中德拉馬尼并未與顯著的心臟不良事件相關(guān)。德拉馬尼的Ⅲ期臨床試驗初步結(jié)果未顯示德拉馬尼組和安慰劑組在QTc間期方面存在差異。在臨床使用德拉馬尼前需進行ECG檢查,治療期間每月應(yīng)檢查1次;如果在德拉馬尼首次給藥前或治療期間觀察到QTc間期>500 ms,則不應(yīng)給藥或停止治療;如果治療期間QTc間期持續(xù)超過450 ms,則應(yīng)增加ECG監(jiān)測的頻率,同時注意血清電解質(zhì)及白蛋白水平的變化,如有異常則及時糾正。同時,使用多種可延長 QTc間期的藥物或存在導(dǎo)致QTc間期延長的危險因素的患者,不得啟動德拉馬尼治療,除非經(jīng)權(quán)衡潛在獲益大于潛在風(fēng)險,此類患者在整個德拉馬尼治療期間應(yīng)該接受高頻率的ECG監(jiān)測。在少數(shù)患者中,貝達喹啉與德拉馬尼同時使用與耐藥結(jié)核病患者的心臟毒性水平增加無關(guān),但治愈率增加[23]。最近在歐洲使用貝達喹啉和德拉馬尼的橫斷面研究[24]及系統(tǒng)綜述[25]都提供了類似的安全性和治療結(jié)果?！敖K止結(jié)核病”是關(guān)于德拉馬尼和貝達喹啉(17個國家,1244例患者)的有效性和安全性的最大多中心觀察性研究,認為兩藥合用提高了治療效果而沒有增加不良反應(yīng)。以上結(jié)果均表明,聯(lián)合使用貝達喹啉和德拉馬尼的方案可能是安全的和更有效的。貝達喹啉和德拉馬尼同時使用期間需嚴密監(jiān)測ECG和心肌酶等指標。如為了組成強效的治療方案而不可避免地需要聯(lián)合使用氟喹諾酮類藥物時(盡量不推薦使用莫西沙星),建議在德拉馬尼與氟喹諾酮類藥物聯(lián)合治療期間對患者增加ECG監(jiān)測的頻率。

推薦意見:使用德拉馬尼期間,需監(jiān)測ECG、血清電解質(zhì)、白蛋白水平;經(jīng)權(quán)衡獲益和風(fēng)險后,如需同時使用貝達喹啉和德拉馬尼,需嚴密監(jiān)測ECG和心肌酶等指標;如德拉馬尼與氟喹諾酮類藥物聯(lián)合使用時,盡量不推薦使用莫西沙星,且需增加ECG的監(jiān)測頻率。(證據(jù)等級1A)

五、可間接導(dǎo)致QTc間期延長的其他抗結(jié)核藥物

乙硫異煙胺/丙硫異煙胺和對氨基水楊酸可能導(dǎo)致甲狀腺功能減退癥,這是QTc間期延長的危險因素。此外,所有注射劑都可能因?qū)е碌募谞钕俟δ軠p退癥、低鉀血癥和(或)腎功能不全增加QTc間期延長的風(fēng)險[26, 39]。

推薦意見:乙硫異煙胺/丙硫異煙胺和對氨基水楊酸同時使用需監(jiān)測甲狀腺功能和ECG。(證據(jù)等級1B)

第三部分 使用可導(dǎo)致QTc間期延長的抗結(jié)核藥物的結(jié)核病患者治療管理策略

大多數(shù)QTc間期延長(主要風(fēng)險指標)的患者可無臨床癥狀,僅在ECG上表現(xiàn)出來。在多項研究中,TdP的風(fēng)險可能與使用特定藥物無關(guān),但與患者同時合并危險因素的累積數(shù)量有關(guān)。

一、治療前篩查

1.全面記錄臨床病史:(1)根據(jù)上述可導(dǎo)致QTc間期延長的危險因素(表1),全面篩查和記錄患者具備的相關(guān)危險因素。(2)記錄所有使用的藥物中可導(dǎo)致QTc間期延長的藥物名稱、用法、用量:包括抗結(jié)核藥物、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物、抗生素、輔助藥物和其他藥物(如袢利尿劑和噻嗪類利尿劑)等。使用≥3種可延長QTc間期的藥物應(yīng)被視為高風(fēng)險[40]。

2.基線補充檢查:進行基線ECG檢查,以識別先天性長QT間期綜合征或其他QTc間期延長的原因。

3.血液檢查:電解質(zhì)(包括鉀、鈣和鎂)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酐、全血細胞計數(shù)、HIV檢測、甲狀腺功能和促甲狀腺激素檢測。

根據(jù)目前證據(jù),對擬服用可能導(dǎo)致QTc間期延長的抗結(jié)核藥物的結(jié)核病患者進行基線評估及相應(yīng)的管理措施見圖2。(證據(jù)等級1A)

注 使用延長QTc的藥物時,血鉀濃度應(yīng)至少在4 mmol/L

二、治療前QTc間期延長的管理[1]

1.治療前QTc間期延長>450 ms(男)、>470 ms(女),而≤500 ms:(1)30 min內(nèi)復(fù)查 ECG,手動計算QTc值;(2)判斷是否有如下體征/癥狀,如心悸、心動過速、頭暈、暈厥、胸痛、意識喪失;(2)根據(jù)電解質(zhì)水平補充電解質(zhì),其中血鉀水平應(yīng)該是最優(yōu)先需要保證的;如果出現(xiàn)難治性低血鉀,考慮鉀和鎂的替代治療;(3)禁止使用貝達喹啉,謹慎使用可導(dǎo)致QTc間期延長的其他伴隨用藥,如服用導(dǎo)致QTc間期延長的藥物≥3種,需考慮選擇其他藥物替代治療;(4)管理可能延長QTc間期的其他臨床狀況,如營養(yǎng)不良、甲狀腺功能減退癥等;(5)繼續(xù)密切監(jiān)測ECG,并咨詢心臟病專家,在存在基線QTc間期延長的情況下,做出使用延長QTc間期藥物的決定前,應(yīng)平衡因心臟事件與耐藥結(jié)核病導(dǎo)致的死亡風(fēng)險,專家組應(yīng)在患者知情同意的情況下做出個體化判斷。(證據(jù)等級1B)

2.治療前QTc間期延長>500 ms:(1)30 min后重復(fù)檢查ECG;(2)根據(jù)電解質(zhì)水平補充電解質(zhì),血鉀水平應(yīng)該是最優(yōu)先需要保證的;如果出現(xiàn)難治性低血鉀,需考慮鉀和鎂的替代治療;(3)停止任何可延長QTc間期的藥物,替換為另一種選擇;(4)管理可能延長QTc間期的其他臨床狀況,如營養(yǎng)不良、甲狀腺功能減退癥等;(5)繼續(xù)密切監(jiān)測ECG,并咨詢心臟病專家是否存在潛在先天性長QT間期綜合征的風(fēng)險。在存在基線QTc間期延長的情況下,做出使用延長QTc間期藥物的決定前,應(yīng)平衡因心臟事件與耐藥結(jié)核病導(dǎo)致的死亡風(fēng)險,專家組應(yīng)在患者知情同意的情況下做出個體化判斷[41]。(證據(jù)等級1B)

三、治療開始后的監(jiān)測和隨訪[1, 42]

1.臨床評估(所有患者每次訪視均需進行):(1)患者應(yīng)及時報告任何新的癥狀,包括胸悶、心悸、暈厥等癥狀;(2)評估新出現(xiàn)的可能引起QTc間期延長的風(fēng)險因素:①可能導(dǎo)致低鉀血癥的臨床變化,如嚴重胃腸炎、有無使用利尿劑、患者體質(zhì)量指數(shù)是否下降;②檢查可能延長QTc間期的所有新開始使用的藥物(如伴隨用藥)。(證據(jù)等級1B)

2.補充檢查:(1)定期監(jiān)測,包括頻繁監(jiān)測血鉀水平;(2)ECG:使用貝達喹啉或德拉馬尼的患者,或使用≥3種延長QTc間期的藥物,或具有≥3種危險因素的患者,應(yīng)在開始治療后至少2、4、8、12、16、20和24周進行ECG監(jiān)測,這些建議可能會根據(jù)未來的證據(jù)進行修改。(證據(jù)等級1B)

四、治療期間QTc間期延長的管理(表3)[1]

表3 治療期間QTc間期監(jiān)測及延長的管理

1.正常QTc間期的管理:治療期間,男性QTc間期≤450 ms,女性≤470 ms為正常,繼續(xù)采用原方案治療,使用貝達喹啉和(或)德拉馬尼的患者,或使用≥3種延長QTc間期的藥物,或具有≥3種危險因素的患者應(yīng)在開始治療后至少2、4、8、12、16、20和24周進行ECG監(jiān)測,貝達喹啉和(或)德拉馬尼停用后可考慮每3個月監(jiān)測一次ECG。

2.男性QTc間期輕度延長的管理:男性患者QTc間期在450～469 ms之間或較基線增幅<30 ms視為輕度延長,繼續(xù)采用原方案治療,使用貝達喹啉和(或)德拉馬尼的患者,或使用≥3種延長QTc間期的藥物,或具有≥3種危險因素的患者應(yīng)在開始治療后至少2、4、8、12、16、20和24周進行ECG監(jiān)測,6個月治療期延長的患者仍需每月監(jiān)測ECG;使用貝達喹啉和(或)德拉馬尼停用后可考慮每3個月監(jiān)測一次ECG。

3.QTc間期中度延長的管理:QTc間期在470～499 ms或30 ms<較基線增幅<60 ms視為中度延長;處理如下:(1)若無心臟臨床癥狀(胸痛、心悸、眩暈、暈厥),則繼續(xù)采用原方案治療,1周后重復(fù)監(jiān)測ECG;(2)若出現(xiàn)胸痛、心悸、眩暈、暈厥等臨床癥狀,則中止?jié)撛诳梢餛Tc間期延長的藥物治療,1周內(nèi)重復(fù)監(jiān)測ECG;同時排除其他延長QTc間期的影響因素(藥物、電解質(zhì)紊亂、甲狀腺功能降低),并給予適當?shù)奶幚泶胧?/p>

4.QTc間期重度延長的管理:QTc間期>500 ms或較基線增幅≥60 ms視為重度延長,處理如下:(1)考慮到QTc間期的日常變化,30 min后重復(fù)ECG檢查,注意排除不同導(dǎo)聯(lián)檢測影響。(2)如果持續(xù)延長,建議密切觀察;如果出現(xiàn)胸痛、心悸、眩暈、暈厥等臨床癥狀,建議住院治療,并暫停所有延長QTc間期的藥物,直至QTc間期恢復(fù)正常。如患者無任何臨床癥狀,再次啟用延長QTc間期的藥物應(yīng)從輔助藥物和半衰期最短的抗結(jié)核藥物開始,這些藥物半衰期分別為:左氧氟沙星半衰期4～6 h,莫西沙星血漿半衰期11～15 h,氯法齊明單次給藥半衰期10 d、連續(xù)給藥后半衰期至少70 d以上,德拉馬尼半衰期38 h,貝達喹啉半衰期4～5個月。根據(jù)患者情況謹慎評估是否停用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。(3)申請心內(nèi)科會診,同時檢查血鉀、鈣和鎂水平,肝腎功能,甲狀腺功能,檢查可能增加QTc間期的所有其他藥物和可能的臨床情況。(4)如果有癥狀,包括胸悶、心悸、心律失?；驎炟实?密切監(jiān)測并獲得進一步的生命支持;如果確定為TdP,需監(jiān)測血清鎂,必要時應(yīng)輸注鎂離子,必要時使用定相起搏器和除顫儀。(5)48 h后重復(fù)監(jiān)測ECG,若QTc間期下降,則改為每天、數(shù)天或每周監(jiān)測ECG。(6)如果可能,考慮使用替代藥物進行耐藥結(jié)核病的治療,并與患者和心內(nèi)科專家共同做出風(fēng)險收益決定,并獲得患者知情同意,治療期間應(yīng)密切監(jiān)測患者ECG。當QTc間期>470 ms,如使用莫西沙星,則停用,采用左氧氟沙星替代莫西沙星治療(如果藥物敏感性試驗結(jié)果提示對左氧氟沙星敏感),依次重啟左氧氟沙星、氯法齊明、德拉馬尼治療,永久停用貝達喹啉治療,期間監(jiān)測ECG;若2周內(nèi)QTc間期依然>470 ms,則應(yīng)再次咨詢心內(nèi)科專家,并請專家組評估患者獲益及風(fēng)險,酌情調(diào)整抗結(jié)核治療方案。在使用高劑量莫西沙星期間出現(xiàn)QTc間期延長的情況下,參照如上措施,并考慮采用莫西沙星替代藥物。

推薦意見:制定方案中包含影響QTc間期藥物的方案前需系統(tǒng)評估各種因素疊加后的風(fēng)險,治療過程中應(yīng)按照由密到疏的監(jiān)測密度隨訪ECG和電解質(zhì),對于出現(xiàn)心臟癥狀或ECG顯示QTc間期延長者,經(jīng)專家針對嚴重程度和與藥物相關(guān)性討論后決定方案的調(diào)整,如對可能影響QTc間期藥物的繼續(xù)使用、減量、停藥、再次使用等。(證據(jù)等級1B)

第四部分 總結(jié)

QTc間期延長與TdP或心源性猝死之間的關(guān)系復(fù)雜且不明確。在耐藥結(jié)核病患者中使用延長QTc間期的藥物很常見,應(yīng)該引起臨床醫(yī)生的關(guān)注。建議對使用可致心臟QTc間期延長藥物的患者,特別是含新藥貝達喹啉和德拉馬尼,以及使用≥3種延長QTc間期的藥物,或具有≥3種危險因素的患者進行嚴格的ECG監(jiān)測。耐藥結(jié)核病患者很少報告嚴重的藥物相關(guān)心臟不良事件,并且主要與其他相關(guān)危險因素有關(guān),多種危險因素并存在心律失常的發(fā)展中可能比單獨使用QTc間期延長藥物更需要關(guān)注。

執(zhí)筆者初乃惠 李強 聶文娟 馬麗萍

編寫組成員(排名不分先后) 初乃惠、龐宇、黃海榮、張健、馬麗萍、聶文娟、李強、侯代倫、王雋、李衛(wèi)民(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院);王黎霞、范永德、李敬文、郭萌(《中國防癆雜志》期刊社);成詩明(中國防癆協(xié)會);王華(安徽省胸科醫(yī)院);曹文利(北京老年醫(yī)院);吳桂輝(成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心);陳曉紅、吳迪、林劍東(福建省福州肺科醫(yī)院);陳靜、蔡翠(貴陽市公共衛(wèi)生救治中心);李志惠(河北省胸科醫(yī)院);陳裕、梁瑞霞、劉新(河南省胸科醫(yī)院);金龍(黑龍江省傳染病防治院);楊坤云、易恒仲(湖南省胸科醫(yī)院);張向榮、曾誼(南京市第二醫(yī)院);李同霞、劉玉峰(青島市胸科醫(yī)院);林明貴(清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院);熊瑜(山東大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心);仵倩紅、劉鑫(陜西省結(jié)核病防治院);范琳(同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院);曾劍鋒(深圳市第三人民醫(yī)院);韓文革(濰坊市第二人民醫(yī)院);杜鵑(武漢市肺科醫(yī)院);黨麗云、任斐(西安市胸科醫(yī)院);裴異(長沙市中心醫(yī)院);李仁忠、阮云洲、周林、張慧(中國疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制中心);梁建琴(中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心)

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突