程序性死亡受體1 抑制劑聯合化療治療食管癌的療效及對患者免疫功能的影響

王建新，時沛，李穎璐，孫義長

南陽醫學高等專科學校第一附屬醫院腫瘤內科，河南南陽 4730000

食管癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤，多數患者由于食管受壓導致食管狹窄進食困難，營養狀況往往較差[1-2]。隨著中國老齡化的加劇，食管癌的發病率逐漸上升，食管癌患者早期可無明顯癥狀，多數患者確診時已進展為晚期，失去了手術治療的機會[3]。晚期食管癌患者多采用姑息性化療，但多數患者對常規的化療藥物如紫杉醇、順鉑等的敏感性較差，不能取得令人滿意的結果，無法獲得較好的生存獲益，有研究采用多西他賽治療食管癌，療效較好[4]。近年來，生物免疫治療逐漸應用于惡性腫瘤患者的治療中，其中程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）抑制劑在非小細胞肺癌、胃癌等的免疫治療中取得了顯著的療效[5-6]。因此，本研究探討生物免疫治療聯合化療治療食管癌的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年1 月至2022 年10 月南陽醫學高等專科學校第一附屬醫院收治的102 例晚期食管癌患者。納入標準：①符合《食管癌規范化診治指南》[7]中關于食管癌的診斷標準；②近3 個月無化療及免疫治療史；③臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期。排除標準：①對化療不耐受；②嚴重感染；③合并其他部位惡性腫瘤；④繼發性食管癌；⑤存在語言、精神功能障礙，無正常溝通能力。根據納入和排除標準，本研究共納入102 例晚期食管癌患者，依據治療方法的不同分為多西他賽組（n=50）和單抗組（n=52），多西他賽組患者給予多西他賽化療，單抗組患者在多西他賽組的基礎上聯合卡瑞利珠單抗治療。多西他賽組中，男28例，女22例；年齡43～75歲，平均（57.43±2.35）歲；體重指數18.23～24.26 kg/m2，平均（20.15±1.03）kg/m2；病程3～25 個月，平均（13.28±1.03）個月；臨床分期：Ⅲ期38 例，Ⅳ期12例。單抗組中，男29 例，女23 例；年齡42～75 歲，平均（57.38±2.32）歲；體重指數18.26～24.29 kg/m2，平均（20.17±1.06）kg/m2；病程3～26 個月，平均（13.11±1.06）個月；臨床分期：Ⅲ期39 例，Ⅳ期13例。兩組患者性別、年齡、體重指數、臨床分期比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

多西他賽組患者給予多西他賽化療：第1 天，多西他賽75 mg/m2靜脈滴注，用藥前1 天、用藥當天、用藥后1 天口服地塞米松片8 mg，每天2次。單抗組患者在多西他賽化療的基礎上聯合卡瑞利珠單抗治療：第1 天，卡瑞利珠單抗200 mg靜脈滴注。21 天為1 個療程，兩組患者均治療3個療程。

1.3 觀察指標和評價標準

①依據實體瘤療效評價標準[8]評估兩組患者的臨床療效：完全緩解，目標病灶徹底消失，持續1個月；部分緩解，目標病灶最大徑之和與基線相比減少≥30%，持續1 個月；疾病穩定，目標病灶最大徑之和與基線相比減少＜30%或增加＜20%；疾病進展，目標病灶最大徑之和與基線相比增加≥20%或出現新病灶。客觀緩解率=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%，疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+疾病穩定）例數/總例數×100%。②治療前后，抽取兩組患者外周靜脈血5 ml，采用流式細胞儀檢測兩組患者的免疫功能指標，包括CD3+、CD4+、CD8+。③治療前后，采用歐洲癌癥研究與治療組織生命質量測定量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire core 30，EORTC QLQ-C30）[9]評估兩組患者的生活質量，包括軀體功能、社會功能、認知功能、情緒功能、角色功能5 個維度，每個維度總分均為100 分，評分與生活質量呈正比。④比較兩組患者治療過程中的不良反應發生情況，包括甲狀腺功能減退、發熱、胃腸道反應、貧血、乏力、高脂血癥、肝功能損傷、皮膚不良反應、心臟毒性。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0 軟件對所有數據進行統計分析，計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

單抗組患者的客觀緩解率為55.77%（29/52），與多西他賽組患者的38.00%（19/50）比較，差異無統計學意義（χ2=3.231，P=0.072）；單抗組患者的疾病控制率為71.15%（37/52），高于多西他賽組患者的52.00%（26/50），差異有統計學意義（χ2=3.960，P=0.047）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 免疫功能指標的比較

治療前，兩組患者CD3+、CD4+、CD8+水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CD3+、CD4+水平均高于本組治療前，CD8+水平均低于本組治療前，單抗組患者CD3+、CD4+水平均高于多西他賽組，CD8+水平低于多西他賽組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者免疫功能指標的比較

2.3 生活質量的比較

治療前，兩組患者EORTC QLQ-C30 量表各維度評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者EORTC QLQ-C30 量表各維度評分均高于本組治療前，單抗組患者EORTC QLQ-C30量表各維度評分均高于多西他賽組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者EORTC QLQ-C30量表評分的比較

2.4 不良反應發生情況的比較

單抗組患者的不良反應總發生率為61.54%（32/52），與多西他賽組患者的56.00%（28/50）比較，差異無統計學意義（χ2=0.323，P=0.570）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應發生情況[n（%）]

3 討論

目前，食管癌的發病機制尚不十分明確，多與居住環境、遺傳因素、飲食不健康、進食過燙食物有關，隨著醫療技術的不斷發展，食管癌的治療方法不斷涌現，但晚期食管癌患者的5 年生存率仍較低[10]。晚期食管癌患者身體機能較差，且對化療藥物適應性不佳，因此，如何有效治療食管癌是目前亟需解決的問題[11]。

多西他賽能夠抑制細胞有絲分裂，作用于細胞周期的G2/M 期，可誘導腫瘤細胞凋亡[12-13]。但部分患者對鉑類藥物和紫杉類藥物的耐藥性較強，影響了治療效果[14]。隨著社會的進步與發展，免疫治療逐漸成為不可或缺的治療方案，PD-1成為多種惡性腫瘤治療的重要靶點之一。PD-1 是Ⅰ型跨膜糖蛋白，可在成熟的T細胞中表達，研究發現，PD-1與免疫應答的負調控機制相關，且在食管癌患者T 細胞中的表達異常高于其他淋巴細胞，因此，認為PD-1 與腫瘤細胞的增殖及淋巴結轉移有關[15-16]。PD-1 能夠促進淋巴結中抗原特異性T 細胞凋亡，有效抑制自身免疫性疾病，但同時也不利于免疫系統殺傷腫瘤細胞[17]。PD-1 抑制劑是可阻斷PD-1的藥物，能夠激活免疫系統攻擊腫瘤細胞；PD-1 人源化單克隆抗體包括納武利尤單抗、帕博利珠單抗、特瑞普利單抗及卡瑞利珠單抗等[18-19]。免疫治療藥物主要通過與PD-1受體結合，促使毒性T細胞活化，發揮免疫功能，從而抑制腫瘤細胞生長，發揮抗腫瘤作用。研究顯示，PD-1抑制劑治療食管癌具有良好的抗腫瘤活性，且安全性較高[20-21]。本研究結果顯示，單抗組患者的疾病控制率為71.15%，高于多西他賽組患者的52.00%，差異有統計學意義；治療后，兩組患者的免疫功能指標及EORTC QLQC30 量表各維度評分均有所改善；但兩組患者治療期間的不良反應發生情況無明顯差異。提示PD-1抑制劑聯合化療治療晚期食管癌的療效確切，可改善患者的生活質量，增強免疫力，且不良反應較少。

綜上所述，PD-1 抑制劑聯合化療治療晚期食管癌的療效確切，可改善患者的生活質量和免疫功能，且不良反應較少。