釔-90 在肝細胞癌治療中的研究進展△

姜忠昊，王萬祥，楊帆

內蒙古醫科大學附屬醫院肝膽胰脾外科，呼和浩特 0100500

肝癌是常見惡性腫瘤之一，是全球第六位高發腫瘤，病死率居所有惡性腫瘤第三位，一直是全球性的治療難題，世界衛生組織（WHO）在年度預測的基礎上預估，2030年將有100多萬人死于肝癌[1]。肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是肝癌常見的病理類型，占全部肝癌的75%～80%，其發生與病毒性肝炎、酒精性脂肪肝及非酒精性脂肪肝等多種肝臟疾病相關[2]，肝癌的主要治療方式包括傳統手術切除、經皮無水乙醇注射、經導管動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、消融治療、肝移植及化療等，早期肝癌手術治療可達到完全治愈，但70%的肝癌患者就診時已進展至中晚期，失去了手術治療的機會[3]。肝移植是肝癌最有效的治療方法，但大部分患者難以達到米蘭標準，不具備肝移植的條件，在這種情況下，可以縮小腫瘤體積的放化療有利于隨后的肝臟切除及肝移植，因此，在晚期HCC 的治療中，轉化治療占據了比較重要的位置。隨著新技術與新型材料的發展，釔-90（Yttrium-90，90Y）選擇性內放射治療（selective internal radiation therapy，SIRT）成為晚期HCC 的新治療方法。本文就90Y SIRT 治療HCC 的機制、優勢及物理特性、適應證和禁忌證、療效以及并發癥發生情況的研究進展進行綜述。

1 經動脈內放射治療的機制

相關研究證明，肝癌細胞系在體外對輻射較為敏感[4]，但由于正常肝組織對輻射也較為敏感，當整個肝臟暴露于平均輻射劑量超過43 Gy 的外照射中時，超過50%的患者會出現肝功能障礙[5]，因此體外放射治療的使用歷來受到限制，即常規分次治療僅限于大部分正常肝臟低于40 Gy 的劑量，因此無法有效治療肝臟惡性腫瘤[6]。此外，對大部分正常肝臟進行照射也是導致放射性肝病（radiation-induced liver disease，RILD）的原因，該病具有致命演變的風險。

肝內經動脈導向治療的概念源于賓夕法尼亞大學兩位病理學家的開創性工作，他們證明了門靜脈是正常肝實質的主要血供來源；肝腫瘤是主要由肝動脈及其分支供血的高血管結構，并不是由肝動脈和門靜脈雙重實質進行血液供應[7-8]；此外，肝腫瘤的血液供應也可能來自肝外部位的寄生。腹腔干分支進入肝總動脈成為肝固有動脈，肝固有動脈分支為左右肝葉動脈，從而為相應的肝葉提供血供，這種獨特的解剖結構允許經動脈輸送放射性微球等治療物質[9-10]。由此可見，經動脈內放射治療有可能成為晚期HCC的新治療手段[5]。

90Y 微球SIRT 是一種通過肝動脈的治療程序，允許向肝腫瘤靶向輸送高劑量輻射。SIRT 通過肝動脈分支將動脈內近距離放射治療轉變為靶向治療[11]，這種治療方法將100～600 Gy 的90Y 微球通過經動脈介入的方式運送到肝腫瘤內部的血供處，在腫瘤內發揮局部放射治療的作用，而對正常肝實質的輻射暴露保持在可耐受的范圍內，同時對周圍正常組織造成的損傷也相對有限[12]。與傳統的TACE 相比，經動脈內放射治療主要發揮抗腫瘤作用的是90Y 微球的放射，而不是依賴微栓塞導致的缺氧或化療藥物的化療作用。基于這種原理，伴有門靜脈癌栓的晚期肝癌患者亦可以通過此種方法得到治療。

2 90Y 的優勢及物理特性

90Y 是在核反應堆中用中子轟擊89Y 產生的，其物理半衰期為64.2 h（2.67 天），衰變為穩定的鋯-90（Zirconium，90Zr）。90Y 發射純高能β射線，最大能量為2.27 MeV，平均能量為0.9367 MeV，平均穿透深度為2.5 mm，最大穿透深度為11 mm。90Y 的1千兆貝克勒爾（27 mCi）可提供50 Gy/kg 的總吸收輻射劑量。在同位素衰減到無窮大的治療應用中，94%的輻射在11 天內被傳遞[13]。與外部束輻射源不同，90Y 微球是點輻射源，優先定位于腫瘤周圍和腫瘤內部動脈血管系統[14]，這一特性使其適用于選擇性地向腫瘤輸送極高劑量的輻射，在腫瘤內局部進行放射治療，而不影響周圍正常組織。載藥微球的小尺寸90Y 加上輻射對組織的短暫穿透，增加了腫瘤的靶向性，同時保護了肝實質[15]。此外，因為微球是由玻璃制成的，不可生物降解，也不會重新分布到身體的其他器官。

目前有兩種納入90Y 微球的裝置：一種是樹脂制成的微球，另一種是玻璃制成的微球。樹脂微球的直徑為（35±10）μm，每個球體的活性為50 Bq；玻璃微球直徑為（25±10）μm，每個球體承載2500 Bq的放射性。二者最顯著的區別是單個球體中的相對活性，樹脂微球比玻璃微球需要更大的注入體積。由于兩種球體之間的物理差異，需要為每種球體繪制特定的訓練和學習曲線。但迄今為止，這兩種微球在臨床應用方面沒有發現任何差異，尚需進一步的研究論證[16]。

3 90Y SIRT 的適應證和禁忌證

90Y SIRT 的適應證包括以下6 個方面[17]：①腫瘤體積過大或腫瘤數目過多不適合行TACE 的中晚期肝癌[18-19]；②有葉級門靜脈癌栓的中晚期肝癌[20]；③TACE、靶向治療等效果不佳或失敗；④無法切除的肝臟顯性疾病，在肝移植或手術切除前的轉化治療中使用90Y SIRT 是一種有效的選擇[21]；⑤肝癌術后復發的后續治療；⑥更可能受益于90Y SIRT 的患者包括肝內病灶＜6 個、無肝外疾病、腫瘤與肝臟比率＜25%。研究顯示，90Y SIRT 治療肝癌的效果良好，可作為多學科治療低容量疾病的支持方式，隨后進行最終切除或消融[22]。

90Y SIRT 的禁忌證包括以下7 個方面[23-24]：①肝功能差，轉氨酶水平超過基線水平的5 倍以上、Child-Pugh 評分＞7 分、膽紅素水平＞3.0 mg/dl；②腎功能較差，肌酐水平＞188 μmol/L；③妊娠期或哺乳期女性；④玻璃微球單次治療肺分流累積放射劑量超過30 Gy，或多次治療肺分流累積放射劑量超過50 Gy，或樹脂微球使用時存在肺分流率（lung shunting fraction，LSF）＞20%，而當LSF ＞20%時，患者存在放射性肺炎風險；⑤血小板計數＜50×109/L 或合并血液系統疾病；⑥門靜脈主干大范圍癌栓或血栓形成；⑦一般情況差，無法耐受介入手術[25]。

4 90Y SIRT 的療效

隨著20 世紀90 年代玻璃和樹脂90Y 微球的開發，有研究開始分析不同階段二者的長期治療結果。Salem 等[26]對291 例使用玻璃微球進行90Y SIRT 治療的肝癌患者進行的第一次長期結果分析中，測量了各階段的有效率、進展時間（time to progression，TTP）和生存率，根據WHO 和歐洲肝病學會（European Association for the Study of the Liver，EASL）標準，客觀緩解率（objective response rate，ORR）分別為42%和57%；整個隊列的TTP 為7.9 個月，并且因Child-Pugh 分級不同，患者的生存時間也不同，Child-Pugh A 級患者的生存時間明顯長于Child-Pugh B 級患者（17.2 個月vs7.7 個月）[27]；此外，Child-Pugh B 級和門靜脈栓塞（portal vein thrombosis，PVT）患者的預后最差，平均總生存期（overall survival，OS）為5.6 個月，這項研究首次證明了不同TTP 和Child-Pugh 分級的結果[26]。一項研究對108 例接受玻璃微球放射治療的歐洲中晚期肝癌患者進行分析，整個隊列的TTP 為10 個月，平均OS 為16.4 個月[28]。2013 年，Mazzaferro 等[29]進行的一項Ⅱ期臨床研究，探討90Y SIRT 治療巴塞羅那臨床肝癌分期（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）為中晚期的HCC 患者的療效和長期隨訪結果，發現52 例中位隨訪時間為36 個月的患者的中位TTP 為11 個月，PVT 患者與無PVT 患者無明顯差異；此外，中位OS 為15 個月，40.4%的患者有客觀反應。

4.1 90Y SIRT 與TACE 的療效比較

近年來，有研究比較了90Y SIRT 與TACE 作為HCC 確定性治療和作為移植橋梁的治療效果[30]。2016 年，Lobo 等[31]對5 項研究共553 例接受TACE或90Y SIRT 治療的不可切除肝癌患者進行了系統回顧和薈萃分析，結果表明，接受TACE 或90Y SIRT治療患者的4 年生存率無明顯差異。此外，盡管接受TACE 治療的患者治療后疼痛增加，但部分和完全緩解率相似，兩種治療方法的并發癥發生情況也相似。2016 年，一項Ⅱ期PREMIERE 試驗發布了結果，該研究比較45 例隨機接受TACE 或90Y SIRT 治療的BCLC 分級為A～B 級患者的TTP，結果發現，接受90Y 治療患者的中位TTP 與TACE 相比明顯更長（26.0 個月vs6.8 個月），盡管沒有發現明顯的生存率差異，但數據可能提示，局部控制不足以改善有死亡風險的肝硬化患者的生存率[32]。應注意的是，由于收益緩慢，該試驗提前結束，雖然該研究結果缺乏生存獲益，但研究人員注意到90Y 治療患者的TTP 延長增加了晚期患者肝移植的可能性。雖然常規TACE 是作為HCC 確定性治療和作為移植橋梁最常用的治療方法，但一項Ⅱ期隨機對照試驗[接受90Y SIRT 治療患者的TTP（＞26個月）明顯長于接受TACE 治療患者（6.8 個月）（P=0.0012）]是第一個Ⅰ級證據證明90Y SIRT 比TACE更能改善TTP，因此90Y SIRT 被作為肝癌的標準動脈治療方法[33]。此外，與TACE 相比，較低的腹瀉和低蛋白血癥發生率及生活質量的改善，可能使90Y SIRT 成為對移植合格HCC 患者更有吸引力的替代方案[34]。

4.2 90Y SIRT 與索拉非尼的療效比較

一項法國25 個肝病專業中心進行的SARAH試驗評估了90Y SIRT 與索拉非尼治療晚期肝癌患者的療效，這是一項Ⅲ期、隨機對照、開放標簽、多中心試驗，共納入459 例局部晚期肝癌患者（BCLC分級為C 級）或之前接受過兩輪TACE 治療失敗的患者，患者隨機接受索拉非尼或90Y SIRT 治療，主要終點為OS，次要終點包括無進展生存期（progression-free survival，PFS）、TTP、ORR、不良事件和生活質量[15]。結果顯示，接受90Y SIRT 與索拉非尼治療患者的平均OS 無明顯差異（8.0 個月vs9.9個月）；兩組意向性治療分析人群和按方案人群患者的中位PFS 無明顯差異，90Y SIRT 意向性治療分析人群的ORR 明顯更高；此外，索拉非尼治療患者的相關不良事件發生率較高，包括疲勞、血液學異常、腹瀉、腹痛和皮膚反應[15,33]。因此，在不可手術的情況下，越早接受90Y SIRT 治療，肝臟的受損程度越低，就越有可能耐受毒性，并有可能更好地控制局部疾病[22]。

隨著人們對90Y 的安全性和療效的進一步了解，90Y SIRT 治療已被證明是一種安全、有效的跨BCLC 分級HCC 患者的治療方法。與TACE 和索拉非尼等替代療法相比，90Y SIRT 治療具有持久的局部控制、良好的長期療效和同等的腫瘤反應性和耐受性，因此，越來越多地用于肝癌的治療[35]。此外，對于無法切除的肝臟顯性疾病患者，如果化療失敗或需要化療間歇期，同時需保持無進展的寬限期，使用90Y SIRT治療仍然是一種有效選擇[36-38]。

5 90Y SIRT 的并發癥及預防

90Y SIRT 治療在總體上相對安全，與傳統的TACE 相比，90Y SIRT 的并發癥發生率更低，程度也更加輕微，主要包括肝實質并發癥、放射性栓塞的非靶向傳遞和血管并發癥3 個方面。

5.1 肝實質并發癥

RILD 是一種以黃疸、腹腔積液和膽紅素升高為特征的綜合征，早期RILD 的治療包括利尿劑，嚴重者可能需要靜脈注射降纖酶肽、類固醇，甚至需要經頸靜脈肝內門體分流術。放射性栓塞后綜合征（post-embolization syndrome，PRS）包括發熱、疲勞、惡心、嘔吐和厭食等癥狀，是一種自限性疾病，許多中心規定了類固醇治療療程和止吐方案，以盡量減少PRS 的癥狀。90Y SIRT 治療后最常見的膽道損傷包括膽道壞死和膽道狹窄，需要進一步干預的患者需要對膽汁瘤和膿腫進行引流，并對放射性膽囊炎進行膽囊切除術。

5.2 放射性栓塞的非靶向傳遞

放射性胃腸潰瘍的臨床表現包括腹痛、厭食、惡心和嘔吐，在平均治療5 周后出現，雖然大多數患者會完全康復，但癥狀持續時間可能長達1 年，有的患者可能需要手術干預，也存在一定的致命風險[39]。當LSF＞13%時，可能導致放射性肺炎（一種限制性肺功能障礙），且該并發癥可以通過臨床診斷，也可能通過影像學檢查發現肺實變[40]，放射性肺病的治療沒有廣泛的證據支持，但通常包括氧氣補充和靜脈注射類固醇[39]。90Y SIRT 治療后放射性膽囊炎的發生機制尚未完全清楚，但可能包括繼發于輻射的直接黏膜損傷和與微球栓塞相關的缺血，發生放射性膽囊炎的患者將在數周至數月內出現急性膽囊炎的癥狀和體征，包括右上腹疼痛、惡心、嘔吐和發熱，大多數患者可以通過支持性護理（疼痛控制和抗生素）進行保守治療，對于有難治性癥狀的患者也可以選擇膽囊切除術。

5.3 血管并發癥

SIRT 會產生與其他動脈內治療相同的動脈入路和血管損傷風險，如穿刺部位血腫、假性動脈瘤及動脈夾層。當遇到血管損傷時，可能需要血管成形術、支架植入術和隨后的藥物治療[39]。就90Y SIRT 治療而言，正確識別并鑒別不良反應和并發癥是指導后續治療的重要環節，不良反應多屬于非特異性癥狀，僅需要對癥處理即可，而并發癥則需要早期識別，積極處理[41]。

6 小結與展望

90Y SIRT 治療在過去十年中已成為一種局部治療方法，具有良好的療效、安全性，且可改善生活質量。2017 年，90Y SIRT 治療被列入原發性肝癌診療指南。《原發性肝癌診療指南（2022 年版）》[42]指出，90Y SIRT 治療可以作為肝癌的姑息療法（橋接或降期治療），且該指南明確指出，90Y SIRT 是肝癌局部治療的一種方法。在未來肝癌的治療中，90Y SIRT 也將占據更加重要的位置。

雖然90Y SIRT 在原發性肝癌中有著極好的療效，但在其他相關腫瘤中還沒有明確的證據表明90Y SIRT 有著相同的效果。如肝內膽管細胞癌（intrahepatic cholangiocellular carcinoma，ICC）是一種原發性肝腫瘤，發生率低于肝癌。手術切除可適當提高生存率，但僅是可切除ICC 患者的一種選擇。雖然TACE 對ICC 有效，可以提高患者的生存率，但毒性較高。盡管放射栓塞已被證明對肝癌有效，但其在ICC 治療中的作用尚未得到證實[43]。未來臨床研究的重點是將90Y 放射栓塞與其他治療結合，事實上，由于90Y SIRT 治療可能與TACE 或索拉非尼具有相同的適應證，因此這些治療方法是否可以組合或順序使用將是臨床研究的重點[44-45]。此外，適當的聯合治療時機也需要引起關注，因為聯合治療可能會更有效，但同時毒性也可能更大[5]。

目前，臨床在治療性核醫學領域已經取得了許多進展。碘油是一種放射性不透明劑，可作為治療性放射性核素的合適載體，其對肝癌細胞有直接的攝取親和力。與90Y 微球相比，與碘油結合的131I 顯示出更高的腫瘤輻射劑量。靶向α粒子療法（targeted α-particle therapy，TAT）已成為一種潛在的轉移性疾病的治療方法，使用α發射粒子向腫瘤細胞提供小范圍的高線性能量傳遞，對周圍組織的毒性最小，如錒-225（Actinium-225，225Ac）、砹-211（Astatine-211，211At）和鉛-212（Lead-212，212Pb）[46-47]。這些α粒子附著在單克隆抗體或肽上，利用放射免疫療法吸引腫瘤抗原或受體[48]。由此可見，這些具有更好能量傳遞的有前景的靶向療法是精準醫學的未來。