男性原發性肺絨毛膜癌1例并文獻復習

陳嬌嬌，鮑軼

1.浙江中醫藥大學嘉興學院聯培基地，浙江嘉興 314000；2.嘉興學院附屬第二醫院中心實驗室，浙江嘉興 314000；3.嘉興學院附屬第二醫院腫瘤內科，浙江嘉興 314000

原發性肺絨毛膜癌（primary pulmonary choriocarcinoma，PPC）是一種罕見的生殖腺外的滋養細胞腫瘤，可分泌人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG），具有高度惡性。多數患者在診斷時已發生血行轉移，處于疾病晚期。手術聯合術后化療是PPC的主要治療方式，但預后不佳，5年生存率較低。本文報道1例經根治性手術治療的男性PPC患者的臨床資料并分析國內外文獻，總結PPC的臨床特征、診斷、鑒別診斷及治療手段要點。

1 病例資料

患者，男，70歲。因外院體檢胸部CT發現左下肺一空洞樣結節1個月于2021年11月2日入住嘉興學院附屬第二醫院。后經正電子發射計算機體層顯像檢查提示：左肺下葉背段胸膜下不規則軟組織腫塊伴空洞，18F-氟代脫氧葡萄糖代謝增高，考慮周圍型肺癌，伴左側胸膜局部浸潤。完善術前評估：癌胚抗原5.06ng/ml，細胞角蛋白7.1ng/ml，復查胸部CT提示左肺下葉背段占位伴空洞，惡性征象，大小約4.5cm×3.2cm，與胸膜關系密切，腫塊可見淺分葉征象，中心及周圍多發空洞影，肺內或縱隔未見淋巴結腫大，見圖1。胸部增強CT提示左肺下葉空洞樣病變，密度欠均，大小約4.5cm×3.5cm，與胸膜粘連，增強后見輕度強化，內見血管影，考慮肺部惡性腫瘤，見圖2。于2021年11月9日全身麻醉下行左下肺癌根治術+胸膜粘連烙斷術，可視術野范圍內達R0。術后常規病理報告示：左下肺絨毛膜癌，單發；大小4.5cm×4.2cm×2.1cm，未見脈管內癌栓、神經侵犯，胸膜浸潤（?）、STAS（?）、支氣管切緣（?），見圖3。免疫組織化學標記結果：腫瘤細胞P40（灶+），P53（+），TTF-1（?），Ki-67（+ 70%），CK7（+），CK5/6（散+），GATA-3（+），HCG（+），SALL4（+），RB1（+），CD56（個別+），syn（?），P63（灶+）。胸腔鏡下取第5、6組淋巴結2枚，活檢組織病理示未見癌轉移。由于患者已完善各項檢查，不支持其他部位原發病灶來源可能，結合組織病理和免疫組織化學診斷為PPC。鑒于術前未考慮該病，故未查血β-HCG，術后2周查血β-HCG 5.6mIU/ml（男性正常值<2.60mIU/ml）。患者術后拒絕進行后續放化療。出院后定期隨訪，至今已19個月。末次隨訪時間2023年6月10日，復查胸部CT未見復發跡象，見圖4。

圖1 胸部CT顯示左肺下葉背段占位

圖2 胸部增強CT顯示左肺下葉空洞樣腫塊，大小約4.5cm×3.5cm

圖3 原發性肺絨毛膜癌活檢病理，鏡下見異型滋養上皮細胞呈小巢狀、索條狀排列，瘤細胞呈多樣化，核深染（蘇木精-伊紅染色）

圖4 末次隨訪胸部CT顯示未見占位及結節影

2 討論

絨毛膜癌是一種惡性滋養細胞腫瘤，含有能分泌β-HCG的合體滋養細胞。大多起源于生殖腺，如卵巢和睪丸；好發于育齡期女性，通常于葡萄胎、異位妊娠甚至正常分娩后發生。原發性生殖腺外絨毛膜癌很少見，主要發生于機體中線部位，如腹膜后、縱隔或顱內等。在其他器官如乳腺、食管、胃、小腸、肝臟、前列腺及膀胱等少見[1]。雖然絨毛膜癌轉移至肺部多見，但原發于肺部者極其罕見。

2.1 臨床特點與組織學起源

PPC發病年齡4個月至77歲不等，首次報道于1953年，男女均有發病風險，但男性相對較少。女性患者中位發病年齡小于男性，預后相對較好。咯血是本病最常見的臨床表現，其他常見癥狀有咳嗽、胸痛、呼吸困難、體質量下降等[2]。部分男性患者可能會出現女性特征性表現，如男性乳房發育、睪丸萎縮、性欲減退、睪丸Leydig細胞增生肥大及妊娠試驗陽性等[3-4]。該病病灶可位于單側肺或累及雙肺，大小不一，可表現為小結節或巨大腫物。大多數為純絨毛膜癌，部分混有其他肺原發性腫瘤成分，如與肺腺癌、小細胞肺癌、胚胎細胞癌等伴生[5-7]。部分晚期患者可發生絨毛膜癌綜合征，該綜合征易導致肺部出血，死亡率極高[8]。

關于PPC的組織學起源，目前有以下幾種假說[9-10]：①原始生殖細胞在胚胎發育過程中異常遷移至肺部。②性腺絨毛膜癌轉移至肺部，原發腫瘤自發消退。③葡萄胎妊娠相關的滋養層栓子長期潛伏并在生育或流產時到達肺部發生瘤變。④因基因突變、表觀遺傳學變化等導致的原發性肺腫瘤分化為絨毛膜癌，而這種起源需更多的證據支持。⑤在胚胎發育的早期階段，原始的多能干細胞有可能殘留并發生惡變。這些殘留的細胞成分可產生滋養葉組織結構。此假說可解釋本例發生于肺部的情況。

2.2 診斷、鑒別診斷與免疫組織化學特點

目前PPC的診斷標準[11]：①需排除生殖腺原發病變；②絨毛膜癌只存在于肺部，無其他部位原發病灶；③在手術或化療后，高水平的血、尿β-HCG下降；④病理確診。有研究報道20例絨毛膜癌免疫組織化學診斷經驗，發現GATA3、CK7、P63、P40、CD10陽性及CK5/6、TTF1、NapsinA陰性對絨毛膜癌的診斷具有重要的提示作用[12]。與此相對，PPC需要與以下疾病相鑒別：①肺巨細胞癌雖然也可產生HCG，但相比之下，PPC免疫組織化學檢測顯示HCG升高更明顯，且PPC中多核巨細胞體積和數量一般比肺巨細胞癌大而多。肺巨細胞癌中瘤細胞種類更豐富，免疫組織化學可檢測TTF1及CEA呈陽性。②肺鱗狀細胞癌和肺腺癌：從病理形態學來看，PPC易與鱗狀細胞癌和肉瘤樣癌混淆。免疫組織化學標記鱗狀細胞癌CK5/6、P40、P63陽性，標記肺腺癌的TTF-1、Napsin A陽性可有助于鑒別診斷。③間變大細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤及轉移性骨巨細胞瘤等。本例為男性無癥狀患者，術前胸部CT提示左下肺腫塊，考慮惡性腫瘤，但本例患者無胸痛、咯血、咳嗽咳痰等典型癥狀。此外，術前影像學也誤診為肺原發腫瘤。本病例的確診依賴于病理染色和免疫組織化學，發現特征性的滋養細胞腫瘤，異型性顯著，HCG陽性。

2.3 治療方式、預后與基因檢測

PPC患者具有高度惡性和進展迅速的特點，多數在發現時已出現血行轉移，預后不良。目前尚無統一的治療標準，PPC對放療不敏感，主要采用早期手術治療聯合輔助化療。化療方案參照絨毛膜癌的化療方案。主要是BEP（博來霉素、甲氨蝶呤和順鉑）方案或EMA-CO（依托泊苷、甲氨蝶呤、放線菌素D、環磷酰胺和長春新堿）方案[13]。有學者提出，由于診斷常為病程晚期，早期手術切凈率低且易促進轉移，故主張只要是血或尿β-HCG明顯升高，在明確病理診斷之前，應在術前給予患者多療程化療，待β-HCG恢復或接近正常值時，再給予手術治療[14]。鑒于本患者在術前未考慮PPC，故術前未進行血β-HCG檢測。有文獻報道1例原發于顱內的絨毛膜癌在根治性手術之前進行化療和放療聯合應用的新輔助療法，結果腫瘤退化[15]。由此證明新輔助治療對原發性絨毛膜癌有效。也有報道僅進行根治性手術預后效果較好的案例，這些病例均為肺內單發實性小結節且無淋巴結腫大的男性PPC患者，僅進行腫瘤根治性手術，術后恢復良好[3,10,16]。本例患者的病情符合上述情況，即肺內單一腫塊，無淋巴結腫大和遠處轉移，僅進行腫瘤根治性手術，術后19個月未見任何復發轉移跡象，由于現階段的隨訪結果較為良好，需要繼續追蹤以確定患者存活是否能超過5年。

肺原發性惡性生殖細胞腫瘤的基因和分子檢測可為探索其發病機制、早期診斷和靶向、免疫治療提供新思路。目前有學者嘗試通過分子基因分型區別肺原發性腫瘤和肺轉移性滋養細胞腫瘤。Johnson等[17]進行PPC基因組分析，結果發現PPC患者中妊娠基因（SMARCD1、EP300、ARID1A）沒有突變，證實PPC的非妊娠起源。也有研究通過比較來自PPC患者腫瘤細胞、患者自身細胞和其伴侶的STR DNA，觀察到腫瘤DNA譜完全由患者的基因庫組成，沒有其他供體貢獻，排除妊娠起源[16,18]。Yamamoto等[5]報道1例PPC患者基因檢測顯示表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）20號外顯子V774M位點頻繁突變，PPC經手術治療后進行隨訪，若觀察到復發，則考慮予以EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治療。EGFR-TKI靶向治療PPC有待研究。程序性死亡蛋白配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）被證實在絨毛膜癌合胞滋養層細胞中高度表達，已有研究證明PD-L1抑制劑治療妊娠滋養層腫瘤的有效性[19]。2022年Zhang等[3]報道1例男性PPC患者基因檢測顯示腫瘤組織中高表達PD-L1，因此通過免疫治療聯合傳統化療是否能提高晚期PPC患者的生存期，值得后續研究。

PPC是一種罕見且高度惡性的滋養細胞腫瘤，盡管采用手術聯合化療的治療手段，但預后仍然很差。因此，結合臨床表現、病理及免疫組織化學等多種手段實現早期診斷是提高治療成功率的關鍵；開展基因檢測，尋找PPC分子診斷與治療基因靶標，可為未來開發新型治療方法和改善PPC患者預后提供新的思路。