微RNA在胃癌中的研究進展

王欣樂，石俊奕，楊名，張振東，田雨，王小平

西藏民族大學醫學部，陜西咸陽 712082

胃癌是一種發病率和病死率極高的惡性腫瘤。流行病學調查顯示，我國胃癌的發病率存在性別差異，男性發病率高于女性，而病死率則與年齡呈正相關[1]。近年來，胃癌在手術治療方式、化療藥物研制等方面取得較大進展，但大多數接受手術和化療藥物治療的患者處于胃癌晚期，存在確診晚、預后差等問題[2]。因此，早期篩查對胃癌的治療和預后至關重要。微RNA（microRNA，miRNA）是一類小分子RNA，包含19～25個核苷酸，其在多種疾病中發揮重要作用[3]。miRNA可通過調控多個靶細胞和多條信號通路影響腫瘤的進展[4]。此外，miRNA與胃癌的發生發展及胃癌的轉移和化療有關，其對胃癌的診斷和預后有較大臨床價值[5]。本文對miRNA在胃癌中的研究進展進行綜述，旨在為胃癌的診斷、治療和預后評估提供依據。

1 miRNA與胃癌的發病機制

大部分miRNA可靶向調控一個或多個信使RNA（messenger RNA，mRNA），通過抑制其翻譯或降解靶標mRNA，從而調節基因表達[6]。RNA誘導沉默復合物（RNA-induced silencing complex，RISC）包含多個蛋白質復合物，其可將與之連接的miRNA定位到靶點并抑制靶基因的表達[7]。RISC是miRNA參與靶細胞調控過程不可或缺的載體。前體miRNA由內切核糖核酸酶DROSHA和DICER加工，成熟的miRNA組裝進入RNA誘導的RISC，通過堿基互補配對方式識別靶標mRNA，根據互補程度指導RISC降解靶標mRNA或阻遏靶標mRNA的翻譯[8]。

miRNA可靶向調節mRNA，從而調節與胃癌相關的原癌基因、抑癌基因及與胃癌細胞轉移相關基因的表達，參與胃癌細胞的增殖、分化、凋亡、侵襲和轉移等生物過程[9]。例如，miR-96-5p通過直接靶向叉頭盒轉錄因子O3（forkhead box O3，FoxO3）miRNA并下調FoxO3蛋白的表達，促進胃癌的進展[10]。此外，miRNA的表達還受DNA甲基化、組蛋白修飾等其他表觀遺傳因素的調控[11]。

2 miRNA與胃癌的診斷

統計數據顯示，我國80%以上的胃癌患者在首次確診時即處胃癌晚期，5年生存率為35.1%[12]。此時，患者胃癌細胞已發生血行轉移、腹膜種植轉移或淋巴轉移等，患者的生存率極低[13]。若能在患病早期確診，獲得及時的臨床干預，可顯著提高患者的生存率。

腫瘤標志物早期診斷胃癌的特異性和敏感度不足；而內鏡檢查易造成患者感染和過度診斷，難以普及[14-15]。因此，尋找新型生物標志物對提高早期胃癌的臨床診斷和篩查十分重要。研究顯示，miR-106對胃癌的早期篩查具有良好的選擇性和特異性，表現出無創和更加經濟的特點[16]。多項研究表明，miR-17-5p、miR-221等miRNA在早期胃癌細胞中高表達，提示miRNA的高表達與腫瘤發生率存在相互聯系[17-18]。因此，miRNA可作為胃癌早期篩查診斷的新型生物標志物。

胃癌發病與幽門螺桿菌（helicobacter pylori，HP）感染相關，且與HP的防治程度相關，HP的根除率越高，胃癌的發病率越低[19]。與非HP感染導致的胃癌相比，HP胃癌細胞中miR-24的表達升高，細胞存活率、遷移細胞數及細胞周期蛋白D1、基質金屬蛋白酶2的表達水平降低[20]。Yang等[21]研究表明，miR-30d通過抑制自噬途徑中多個核心蛋白的表達，增加胃上皮細胞中HP的存活。提示miRNA參與胃癌的發生發展進程，HP可通過調控miRNA促進胃癌細胞的增殖和轉移等。因此，HP的防治是干預胃癌細胞發展途徑的必經之路，而HP聯合miRNA在早期胃癌診斷中具有良好價值。胃炎、胃癌家族史、飲食習慣等亦是胃癌的發病因素。李霞等[22]研究發現，不同發病部位、HP感染史、胃炎/胃癌家族史、飲食習慣規律的慢性萎縮性胃炎患者間的TFF2、RKIP和miR-181a表達水平存在差異，TFF2和miR-181a的表達水平升高，RKIP的表達水平降低。

3 miRNA與胃癌的治療

胃癌主要以化療為主。多藥耐藥、藥物不良反應等是化療需要攻克的主要問題[23]。研究發現，miRNA介導化療可改善多藥耐藥、藥物不良反應等。miRNA在上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）誘導的耐藥性中起重要作用。EMT參與胃癌細胞的遷移、轉移、增殖等過程。研究發現miRNA可通過上調相關蛋白的表達促進EMT進程，并可使耐藥細胞變得敏感；此外，miRNA還可通過將復合體運輸至外泌體中，或將特定序列加載入外泌體等，促使外泌體產生，并起到驅動腫瘤治療耐藥機制的作用[24]。

miRNA與藥物的結合還會影響藥物的活性和敏感性。馬德斌等[25]研究認為，可將miRNA與中醫藥關聯應用，中醫藥單體及其活性成分、中醫藥復方等可通過調控miRNA靶向上調或下調靶細胞，從而發揮抗腫瘤作用。Xiao等[26]研究發現，生酮飲食可增加miR-340的表達，顯著提高白花蛇舌草提取物和姜黃素的功效，從而參與炎癥、氧化損傷、血管生成和細胞凋亡等。

腫瘤放化療效果不佳與其本身所表現的抗凋亡作用有關[27]。研究表明，miRNA能很好地解決這一問題。miRNA可作用于靶細胞，改變相關信號通路傳導，使相關凋亡蛋白在胃癌組織中高表達，多步驟阻斷細胞凋亡[28-29]。miRNA參與調控抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL的過表達，使腫瘤細胞具有抗凋亡能力[30]。研究表明，與正常組織相比，胃癌組織中miR-146b低表達，而蛋白質酪氨酸磷酸酶1B高表達，miR-146b可直接抑制蛋白質酪氨酸磷酸酶1B的表達，從而抑制胃癌細胞的生長[31]。

4 miRNA與胃癌的預后

miRNA的表達水平與胃癌疾病進展相關，可通過監測患者血漿中miRNA水平調整用藥方案。Li等[32]研究發現，miRNA-34a低水平表達可促進胃癌的發展，患者預后變差。另有研究發現，早期胃癌患者外周血中的miR-135表達水平顯著升高，且與腫瘤的臨床分期和組織學分級有關[33]。因此，miRNA水平可應用于胃癌的預后判斷。

5 小結與展望

miRNA在不同類型腫瘤中發揮的作用不同，且機制復雜。miRNA有望成為臨床診斷的新方向，這需要大量的基礎研究、臨床試驗和隨訪調查。雖然miRNA在胃癌的篩查預測和診療預后等方面極具潛力，但其研究仍處于初級階段。miRNA還存在很多問題待解決：①miRNA 的表達譜仍需完善。人們對參與胃癌細胞發生、發展的miRNA在診斷、治療、預后的機制尚不清楚，有待建立高效完整的表達譜。②臨床上如何將miRNA與藥物聯合應用。某些物質與miRNA的結合影響藥物的活性和敏感度，對比還需更深層次的研究。通常以胃癌細胞的轉移程度或范圍來劃分其治療效果，若將miRNA聯合應用于藥物載體，對胃癌的治療作用不可小覷。③研究miRNA如何為臨床化療提供新思路?；熕幬锏牟涣挤磻獣颊叩纳眢w健康造成二次傷害。若將miRNA應用于化療，則有可能降低胃癌患者的術后復發率和轉移率，提高患者的生存質量。

綜上所述，miRNA在胃癌方面的研究有較廣闊的前景。隨著研究的不斷深入，相信更多的miRNA在胃癌發展、診斷和治療中的相關機制將被發現，可為胃癌的診斷和治療提供新的方案。