新型冠狀病毒感染對消化系統影響的研究進展

葛鈞，岳圓，李昊，崔彥

1.北京大學醫學部解放軍第306醫院教學醫院普通外科，北京 100083；2.中國人民解放軍戰略支援部隊特色醫學中心普通外科，北京 100101

新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）是指由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的急性呼吸道傳染病。我國于2020年2月將SARS-CoV-2感染的肺炎命名為“新型冠狀病毒肺炎”。2022年12月26日將其更名為“新型冠狀病毒感染”，并于2023年1月8日起解除對其采取的甲類傳染病防控措施，由“乙類甲管”調整為“乙類乙管”[1]。COVID-19疫情是全球重大的公共衛生事件，對人類社會造成嚴重影響[2-3]。研究表明，SARS-CoV-2感染不僅侵害患者的呼吸系統，還可侵害消化系統，從而導致一系列的消化系統癥狀[4]。

1 SARS-CoV-2侵入及糞-口傳播

SARS-CoV-2的S蛋白由S1和S2兩個亞單位構成。S1與人細胞膜上的血管緊張素轉換酶2（angiotensinconverting enzyme 2，ACE2）結合，實現病毒的黏附?？缒そz氨酸蛋白酶2（transmembrane serine protease 2，TMPRSS2）可促進病毒與細胞的胞膜融合。SARS-CoV-2的侵入依賴于ACE2和TMPRSS2[5]。研究表明，SARS-CoV-2與SARS-CoV均通過ACE2介導侵入細胞，而SARS-CoV-2對人ACE2受體的親和力是SARS-CoV的10～20倍[6]。

ACE2不僅分布于Ⅱ型肺泡上皮細胞和支氣管上皮細胞中，其在機體的其他器官中亦有表達。這可以解釋為什么COVID-19患者會出現呼吸系統以外的其他癥狀[5]。SARS-CoV-2的侵入不僅與ACE2的分布有關，亦與TMPRSS2的表達相關。ACE2和TMPRSS2在消化系統中的共表達為病毒的直接侵入提供可能[5]。

研究表明，糞-口傳播是SARS-CoV-2傳播的重要途徑。美國首例COVID-19患者在入院前2d出現惡心、嘔吐等癥狀，入院后的呼吸道和糞便樣本檢測發現其病毒核酸均呈陽性[7]。Zhang等[8]研究報道，COVID-19患者的肛拭子和血樣本中均能檢測到病毒核酸。Meta分析結果顯示，COVID-19患者糞便中的病毒核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）陽性率為48.1%，并有學者從患者糞便中分離出活的SARSCoV-2[9]。值得關注的是，在患者的咽拭子核酸轉陰后，糞便中仍能檢測出病毒RNA[10]。因此，應重點關注咽拭子核酸轉陰患者糞便中的病毒，并對糞便進行處理。

2 SARS-CoV-2感染與細胞因子風暴

細胞因子風暴是指體內細胞因子的過量釋放而引起的全身過度炎癥反應，又稱作高細胞因子血癥。研究表明，COVID-19導致的患者病情惡化、死亡與其引發的細胞因子風暴密切相關[2,11]。

SARS-CoV-2感染引起的細胞因子風暴機制主要有以下幾種[11-12]：①病毒N蛋白與甘露糖結合凝集素相關絲氨酸蛋白酶2結合，可增強凝集素途徑的補體激活，募集巨噬細胞、中性粒細胞清除死亡細胞，在此過程中釋放白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8等參與細胞因子風暴的形成。②SARS-CoV-2能夠迅速激活致病性輔助性T細胞1，分泌促炎因子粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子和IL-6，進而激活CD14+CD16+炎癥單核細胞，被激活后的單核細胞可分泌大量的IL-6、腫瘤壞死因子-α等細胞因子。③病毒可激活核因子κB和信號轉導及轉錄激活因子3，后者可進一步激活IL-6，從而生成炎癥因子。④SARS-CoV-2感染后，低水平的干擾素應答可誘導單核細胞向肺部趨化，單核細胞中JAK激酶-信號轉導及轉錄激活因子信號通路的激活可誘導其分化為巨噬細胞并啟動先天免疫應答，進一步誘導T細胞分化并分泌大量細胞因子。因此，細胞因子風暴是導致COVID-19患者病情惡化與死亡的重要原因，也是肺外器官損傷的重要原因。

3 SARS-CoV-2感染對消化系統的影響

3.1 口腔

3.1.1 味覺受損 COVID-19患者常見的臨床表現是味覺和嗅覺受損。研究發現，COVID-19患者的味覺或嗅覺損傷發生率為33.9%，味覺和嗅覺均受到損傷的發生率為18.6%[13]。另有研究顯示，歐洲12家醫院的417例重癥COVID-19患者味覺功能障礙的發生率為88.0%[14]?？梢姡队X受損在COVID-19患者中普遍存在，但發生率可能因病程階段、輕重程度、地區環境、患者種族、治療手段等的差異而有所不同。研究發現，ACE2在口腔黏膜，特別是在舌部廣泛表達，SARS-CoV-2可通過影響ACE2而導致味覺受損[15]。研究還發現，SARS-CoV-2可與唾液酸受體結合，占據味蕾上的唾液酸受體，進而影響味覺[16]。

3.1.2 影響口腔微生物群 口腔微生物群在調節人體自身免疫和炎癥反應中起重要作用，同時也是肺部細菌的重要來源。多項研究結果表明，COVID-19患者的口腔菌群會發生改變[17]；患者口腔微生物群的豐度明顯下降[18]?；颊吆驼Ｈ巳旱耐僖簶颖?6s RNA測序結果顯示，二者的α多樣性與β多樣性并無顯著差異[19]。COVID-19急性期后，患者以疲勞、頭痛、呼吸困難和嗅覺味覺缺失為特征的癥狀如持續時間超過4周，則會成為持續新冠感染；超過8周或更長時間則稱為長期新冠感染。Haran等[20]研究認為，口腔微生物群失調可能是導致急性感染后癥狀持續存在的重要原因。一系列研究結果提示，對口腔微生物群進行分析并將其與疾病表型和機制相關聯，進而以微生物群為靶點和預后標志物，可為COVID-19的鑒別診斷和治療提供幫助。

3.2 胃腸道

3.2.1 胃腸道癥狀 COVID-19患者常見的消化道癥狀有腹瀉、厭食、惡心、嘔吐、腹部不適和消化道出血。納差、腹瀉和嘔吐是其最常見的3種消化系統癥狀[21]。一項納入4232例患者的Meta分析結果顯示，食欲減退、惡心嘔吐、腹瀉、腹部不適（腹痛）的發病率分別為26.8%、10.2%、12.5%和9.2%[9]。臨床研究發現，惡心嘔吐的發生率為5.0%[22]；腹瀉的發生率為10.6%[23]；11.4%的患者至少出現一種消化道癥狀（惡心嘔吐或腹瀉）[24]。消化道癥狀的出現似乎與疾病的嚴重程度和預后相關。出現腹瀉的患者中需要呼吸機支持和送入重癥監護室的比例高于無腹瀉患者；有消化道癥狀患者的住院時間更長；無消化道癥狀患者的痊愈出院率為60%，而有消化道癥狀者為34.3%[21]。

3.2.2 胃腸道癥狀的發生機制 ACE2是病毒入侵的重要通道，ACE2的表達水平會直接影響病毒的侵入、病程和預后。張明鑫等[25]分析發現，ACE2蛋白表達水平前5位的器官依次為十二指腸、小腸、膽囊、腎臟和睪丸，ACE2信使RNA表達水平前5位的器官依次為小腸、結腸、十二指腸、腎臟和膽囊。

SARS-CoV-2侵入消化系統后可通過引發炎癥細胞浸潤，導致胃腸道損傷和功能障礙。Xiao等[26]發現患者胃、十二指腸和直腸的固有層中有大量漿細胞和淋巴細胞浸潤并伴有間質性水腫。Qian等[27]研究發現，COVID-19患者的直腸固有層存在大量的淋巴細胞和巨噬細胞浸潤。

SARS-CoV-2感染可引起腸道菌群失調，而腸道菌群的改變與疾病的嚴重程度和預后相關。Zuo等[28]研究發現，COVID-19患者的腸道菌群紊亂，益生菌減少，機會致病菌增加；經抗生素治療后，其益生菌還會進一步減少。Chen等[29]進行的一項關于COVID-19患者急性期、恢復期及恢復后期腸道菌群的前瞻性研究發現，患者出院后6個月腸道菌群豐度尚未恢復，并與急性期病情嚴重程度和長期新冠感染密切相關。另有研究表明，ACE2的改變也與腸道菌群失調存在聯系，SARS-CoV-2感染后使ACE2蛋白表達水平下調，抑制色氨酸的吸收及抗菌肽分泌，從而導致菌群失調[30]。

因此，腸道菌群的改變既是SARS-CoV-2感染造成的結果，同時也是導致消化道損傷和功能障礙的因素，且與疾病預后相關。

3.3 肝臟

肝臟作為消化系統的重要器官，在SARS-CoV-2感染后也會受到影響。研究表明，肝損傷的發生率為14.8%～53.0%，主要表現為轉氨酶異常和膽紅素水平升高，與感染嚴重程度相關[31]。Guan等[22]研究發現，615例非重癥COVID-19患者中的112例患者天門冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）水平升高，142例重癥患者中的56例患者AST水平升高，120例非重癥患者和38例重癥患者的丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）水平升高，重癥COVID-19患者的AST和ALT最高值分別為1445U/L和7590U/L。

肝組織表達ACE2，膽管細胞中ACE2的表達水平遠高于肝細胞。Tian等[32]通過COVID-19患者的尸檢病理結果證實，肝小葉淋巴細胞浸潤、肝竇擴張，可見斑片狀壞死灶。Wang等[33]研究證實，COVID-19患者的肝細胞胞質中可見SARS-CoV-2病毒顆粒、線粒體腫脹、內質網擴張、糖原顆粒減少、大量肝細胞凋亡，并觀察到雙核肝細胞，呈現典型的病毒感染性病變特征。

另外，細胞因子風暴可能是引起肝損傷的另一重要原因。COVID-19患者的肝損傷不能完全排除藥物性肝損害[34]。

關于慢性乙型肝炎、丙型肝炎等是否會增加SARS-CoV-2的易感性并加重病情，目前尚無定論。非酒精性脂肪性肝病會增加COVID-19進展為重癥的概率[22]。一項前瞻性隊列研究結果顯示，腫瘤患者感染SARS-CoV-2后，其預后更差[35]。因此，SARS-CoV-2感染可對肝臟造成一系列影響，如果患者肝臟有原發疾病，其感染后有可能引發多方面問題，應給予更多關注。

3.4 胰腺

作為SARS-CoV-2侵入的靶點，ACE2在胰腺組織中也呈高表達。研究證實，胰腺組織中ACE2信使RNA的表達水平高于肺，ACE2在胰島的外分泌腺體和胰島中均有表達，且ACE2和TMPRSS2在胰島細胞存在共表達[36]。除病毒直接侵犯胰腺外，細胞因子風暴及藥物也可能是導致胰腺損傷的重要原因[11]。

關于COVID-19與急性胰腺炎的相關研究已有不少報道。Onoyama等[37]研究顯示，COVID-19可增加急性胰腺炎的發生率，SARS-CoV-2陽性患者的特發性急性胰腺炎發病率高于陰性患者。De-Madaria等[38]則從多方面論證COVID-19與急性胰腺炎的因果關系，并沒有發現急性胰腺炎的發病率因COVID-19流行而升高。根據文獻分析認為，臨床研究多將患者淀粉酶和脂肪酶的升高作為胰腺損傷的標志，難免有一定的偏差。

臨床觀察還發現，1型和2型糖尿病患者在感染SARS-CoV-2后病情會加重，血糖控制不佳者尤其如此，可引起酮癥酸中毒、非酮性高滲性昏迷等嚴重并發癥[39]。目前，暫無確鑿證據表明SARS-CoV-2會直接引起胰島β細胞損傷。但各類臨床數據顯示，COVID-19患者中高血糖和新發糖尿病的發生率明顯上升，并伴有不良預后[38]。SARS-CoV-2感染與糖尿病之間的相互作用及機制尚需進一步研究，臨床上對糖尿病患者感染 SARS-CoV-2后應予更多的關注。

4 總結與展望

COVID-19疫情是全球范圍內的重大公共衛生事件。SARS-CoV-2感染不僅影響患者的呼吸系統，同時也累及消化系統甚至全身多系統及器官。ACE2和TMPRSS2在消化系統中的共表達為SARS-CoV-2的直接入侵提供了可能，同時，糞-口途徑傳播是潛在的SARS-CoV-2感染途徑。

SARS-CoV-2在傳播過程中不斷發生變異，新的變異株傳播速度快但其毒性有所減弱。盡管SARSCoV-2感染后消化系統癥狀不如呼吸系統明顯，但其對消化系統產生的影響不容忽視。SARS- CoV-2感染包括各種病毒變異株及長新冠問題對消化系統的影響、早期甄別和有效防控有待深入研究。