AD患者認知和精神癥狀與葉酸、同型半胱氨酸、維生素B12水平的關系

何麗敏，王大可

杭州市第七人民醫院檢驗科，浙江杭州 310013

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是中樞神經系統退行性病變，隨病情加重可出現視空間能力、抽象思維、計算能力損傷，出現記憶障礙、失認、失用、失語及行為和人格改變。AD主要發生在老年和老年前期，每增長6.1歲，患病風險上升1倍，85歲人群患病率高達20%～30%[1]。我國老齡化加快后，AD患病群體增加，AD相關研究備受關注，但其發病機制仍不清楚，普遍認為與生活方式、基因、環境因素等共同作用有關。此外患者癡呆的精神行為癥狀增加照護和治療難度，精神行為癥狀加重也被視為AD加重和不良預后的征兆，盡早預測認知損傷程度，觀察精神行為癥狀，將利于AD診療的進一步開展。研究表明維生素B12缺乏可導致同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）升高，而高Hcy、低葉酸和低維生素B12與腦血管疾病及部分神經退行性疾病有關，但上述三項血清指標與AD患者認知功能損傷和精神行為癥狀的關系尚無定論[2-4]。本研究擬探討三項血清指標與AD患者的認知和精神癥狀的關系，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2019年3月至2022年4月于杭州市第七人民醫院診治的AD患者58例，根據簡明神經精神量表（neuropsychiatric inventory questionnaire，NPI-Q）評分將其分為觀察A組（NPI-Q<14分，36例）和觀察B組（NPI-Q≥14分，22例）。納入標準：年齡≥60歲；根據《精神障礙診斷與統計手冊》（第5版）[5]確診為AD；臨床癡呆評定量表（clinical dementia rating，CDR）≥1分；簡易精神狀況檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）≤24分；腦CT或磁共振成像提示彌漫性腦萎縮；監護人簽署知情同意書。排除標準：有視聽障礙或閱讀障礙者；過去1年內使用過影響認知功能的藥物；最近2個月曾補充葉酸、維生素或使用避孕藥、抗癲癇藥物等影響本研究觀察指標的藥物；患有腎、心、肝功能損傷及惡性貧血等可能影響血清Hcy、維生素B12、葉酸的疾病；非AD所致癡呆；合并精神分裂癥、抑郁癥等精神疾病；藥物、毒品濫用。選取同期行健康體檢的58名老年人納入對照組。納入標準：年齡≥60歲；主觀記憶正常；無重大疾病；有糖尿病、高血壓等慢性疾病但控制良好；簽署知情同意書。本研究經杭州市第七人民醫院倫理委員會審批[倫理審批號：（2022年）倫審第（076）號]。

1.2 方法

1.2.1 血清葉酸、Hcy、維生素B12檢測 抽取受試者空腹靜脈血2管，每管3ml，振蕩搖勻后靜置1h，2500轉/min離心10min，取上清液于–80℃下保存；使用全自動生化分析儀和循環酶法試劑盒檢測Hcy水平，使用全自動免疫檢測系統和化學發光法檢測血清維生素B12和葉酸水平。

1.2.2 一般資料收集 采用問卷形式進行調查，包括性別、年齡、體質量指數、受教育程度、婚姻、飲酒（經常性飲酒，一周中至少5日飲酒，每日至少1次）、吸煙（一周中至少5日吸煙，每日超過1支）、慢性疾病（主要是糖尿病、高血壓）及AD情況（家族史、病程）。

1.2.3 AD診斷標準 有明確的學習能力降低、記憶障礙，出現1個及以上認知領域損害，呈進行性加重；發病隱匿；排除AD以外可引發癡呆的疾病，包括軀體障礙、精神障礙、神經退行性疾病、腦血管疾病和其他神經系統病變導致的認知降低；有AD相關的基因突變證據（早老素1基因、早老素2基因、淀粉樣蛋白前體蛋白基因突變）或明確的AD家族史；社會活動、職業完成不佳，日常生活功能受損。

1.2.4 認知功能 采用MMSE評估認知功能，該量表包括語言功能（重復、命名、書寫與理解、閱讀）、延遲回憶、計算能力和注意力、即刻記憶、定向力、視空間能力、執行功能等11個問題，總分0～30分；判斷需結合受教育程度：未受教育者評分≤17分提示AD；受教育≤6年者評分≤20分提示AD；受教育>6年者評分≤24分提示AD。

1.2.5 精神行為癥狀 采用NPI-Q評估精神行為癥狀，該量表包括焦慮、幻覺、妄想、去抑制、情感淡漠、異常運動行為、激越/攻擊性、抑郁/心境惡劣、情感高漲/欣快、易激惹/情緒不穩定、睡眠/夜間行為和食欲/進食障礙共12項；總分0～144分，總分≥14分提示AD合并精神行為癥狀。主要從三方面癥狀群反映精神行為癥狀，即情感癥狀（激越、焦慮、情感淡漠等）、精神病性癥狀（妄想、幻覺、去抑制）、額葉功能受損（食欲/進食異常、異常運動行為、欣快等），當其中任意一個單項分值≥4分，提示存在該癥狀群。

1.3 統計學方法

采用SPSS 20.0統計學軟件處理數據。計量資料符合正態分布的以均數±標準差（±s）表示，三組間比較采用F檢驗，兩組間比較采用t檢驗；計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗；Pearson分析三量表評分與三項血清指標的相關性。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組受試者的一般資料比較

三組受試者的性別、體質量指數、受教育年限等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），三組受試者的年齡比較差異有統計學意義（P<0.05），即對照組<觀察A組<觀察B組，見表1。

表1 三組受試者的一般資料比較

2.2 三組受試者的MMSE、NPI-Q、CDR評分及血清葉酸、Hcy、維生素B12水平比較

三組受試者的MMSE、NPI-Q、CDR評分及血清葉酸、Hcy、維生素B12水平比較，差異均有統計學意義（P<0.05），其中MMSE評分和血清葉酸：對照組>觀察A組>觀察B組；NPI-Q評分、CDR評分和血清Hcy：對照組<觀察A組<觀察B組；維生素B12：對照組>觀察A組和觀察B組，見表2。

表2 三組受試者的MMSE、NPI-Q、CDR評分及血清葉酸、Hcy、維生素B12水平比較（±s）

表2 三組受試者的MMSE、NPI-Q、CDR評分及血清葉酸、Hcy、維生素B12水平比較（±s）

注：與對照組比較，*P>0.05；與觀察A組比較，#P>0.05

組別 MMSE評分（分） NPI-Q評分（分）CDR評分（分）葉酸（ng/ml）Hcy（μmol/L） 維生素B12（pg/ml）對照組（n=58） 25.78±2.73 1.01±0.12 0.32±0.04 10.23±2.01 13.32±2.18 531.43±140.65觀察A組（n=36） 16.12±4.47* 9.59±2.15* 1.43±0.24* 6.23±1.08* 17.60±2.18* 390.54±45.99*觀察B組（n=22） 12.28±3.10*# 27.53±11.65*# 2.54±0.36*# 5.78±1.90*# 19.54±2.32*# 380.65±65.00*F 68.551 45.198 32.003 23.053 36.382 25.102 P <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001

2.3 血清指標與三量表評分的相關性分析

在控制變量后，MMSE評分與葉酸呈正相關，與Hcy呈負相關；NPI-Q評分與葉酸、維生素B12呈負相關，與Hcy呈正相關；CDR評分與葉酸和維生素B12呈負相關，與Hcy呈正相關（P<0.05），見表3。

表3 血清指標與三量表評分的相關性分析

2.4 NPI-Q不同癥狀群患者的血清指標比較

根據NPI-Q評分，AD患者中無癥狀42例，有情感癥狀16例，精神病性癥狀12例，額葉功能受損15例。有情感癥狀或精神病性癥狀或額葉功能受損的AD患者的血清Hcy水平均顯著高于無癥狀AD患者（P<0.05），見表4。

表4 NPI-Q不同癥狀群患者的血清指標比較（±s）

表4 NPI-Q不同癥狀群患者的血清指標比較（±s）

注：與無癥狀比較，*P<0.05

項目 例數葉酸（ng/ml）Hcy（μmol/L）維生素B12（pg/ml）無癥狀 426.97±1.45 16.34±1.56 385.12±61.33有情感癥狀 166.04±1.34 19.45±1.87* 378.45±99.54有精神病性癥狀 125.93±1.85 19.50±2.16* 159.32±24.32有額葉功能受損 155.98±1.33 19.80±2.12* 368.43±65.33

3 討論

97%的AD患者伴有至少一種精神行為癥狀，如睡眠障礙、焦慮、抑郁、冷漠等，精神行為癥狀給照料帶來困難，耗費巨大醫療成本[6]；同時，精神行為癥狀與患者預后相關，既往研究指出情緒癥狀、精神癥狀和攻擊癥狀與輕度AD患者的生存時間、認知功能相關，精神行為癥狀可預測疾病進程，精神行為癥狀的緩解或意味著患者預后的改善[7]。因此使用準確的客觀指標評估精神行為癥狀的嚴重程度或預測精神行為發展，將利于該病的治療。認知損害是AD的一大特征，目前認為β淀粉樣蛋白異常沉淀和Tau蛋白過度磷酸化是其發病的主要原因，但阻斷上述路徑并未改善患者的結局[8]。

葉酸屬B族維生素，在神經元代謝中發揮重要作用，葉酸是核蛋白RNA和DNA合成的必需輔酶，中樞神經系統葉酸缺乏或代謝紊亂均可導致RNA合成障礙，進一步引起神經元能量缺乏和遞質合成障礙，臨床表現出神經系統損害癥狀，葉酸缺乏可出現健忘、失眠、易激惹、視力障礙等癥狀[9]。Hcy是含硫氨基酸，Hcy可通過興奮性毒性、內質網應激、過氧化應激和表觀基因組學等機制損傷神經元，改變腦神經遞質水平；Hcy可引起β淀粉樣蛋白異常沉淀、谷氨酸神經毒性、神經元丟失等導致認知損害；高Hcy提示AD早期狀態出現情節記憶損傷，是AD早期的核心癥狀[6]。維生素B12和葉酸均為Hcy代謝的輔酶，缺乏維生素B12和葉酸是導致人體Hcy高水平的常見原因。維生素B12水平與神經系統功能有關，AD患者認知受損后血漿維生素B12、葉酸均顯著下降，這種現象要早于患者的能量營養不良和蛋白質水平低下[10]。

本研究使用MMSE評估認知功能，發現AD患者已經出現明顯認知功能損害，有精神行為癥狀的AD患者認知損害加重。既往研究證實隨著AD進展，患者認知功能受損不斷加重。本研究發現，隨著AD病情加重，血清葉酸水平降低，Hcy水平升高，進一步控制變量分析，確定血清葉酸、Hcy均與MMSE評分相關，而維生素B12與MMSE評分無相關性。葉酸水平降低，Hcy甲基化途徑異常，體內甲基供體S-腺苷甲硫氨酸生成過少，影響DNA甲基化、神經膜形成、神經發生和記憶、學習過程；生理水平的葉酸是人體抗氧化劑之一，其抗氧化功能可減少活性氧造成的損傷，有利于細胞膜的穩定，阻止或緩解神經退化；當體內維生素B12、葉酸過少時，神經退化加快，因此患者的認知功能降低[11-12]。

本研究發現NPI-Q評分與葉酸、維生素B12呈負相關，與Hcy呈正相關。進一步分析NPI-Q中三種癥狀，發現有情感癥狀或精神病性癥狀或額葉功能受損的AD患者的血清Hcy水平均顯著高于無癥狀AD患者。既往研究指出，與較低Hcy水平AD患者相比，高Hcy水平AD患者的NPI-Q中抑郁、激越、妄想評分更高；Hcy與異常運動行為相關，高Hcy還與抑郁癥、精神分裂癥、雙相情感障礙等相關；研究發現MTHFR C677T多態性與精神分裂癥高度相關，提示高Hcy水平可能導致思維內容異常；高焦慮評分的強迫癥患者血清Hcy顯著升高[13-14]。

綜上所述，檢測血清Hcy、葉酸和維生素B12水平有利于對AD患者的認知損害等進行評估。此外，本研究尚不能排除年齡對結論的影響。