肺癌化療患者發生肺部感染危險因素的Meta分析

謝雙燕，李思瑾，李澤云，馬阿敏，余詠蘭，謝獨

1.廣州中醫藥大學第一附屬醫院放射治療科 廣東省中醫臨床研究院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院婦兒中心，廣東廣州 510405；3.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東廣州 510006

肺癌是全球發病率和死亡率均較高的惡性腫瘤之一[1]。2020年，中國肺癌發病率及死亡率分別為17.9%和23.8%，均呈上升趨勢[2]。化療是目前治療肺癌的重要手段，但肺癌化療患者常伴有肺部感染，尤以革蘭陰性菌為主，可導致治療難度增加，如若得不到及時有效的治療，嚴重者會轉為重癥肺炎，甚至危及生命[3-5]。因此，全面掌握肺癌化療患者發生肺部感染的危險因素，及時識別高危人群，對提高患者的預后和生活質量具有重要意義。基于此，本研究采用循證方法，對肺癌化療后肺部感染發病危險因素的研究文獻進行系統分析，旨在篩選出導致肺部感染的相關危險因素，為預防肺癌化療患者發生肺部感染提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

納入標準：①納入人群為已確診為肺癌且行化療的患者；②與肺癌患者化療后肺部感染可能有關的個人因素、既往史、腫瘤因素、化療前因素、化療因素和化療后因素，各危險因素定義基本相似；③化療后發生肺部感染，且有明確的肺部感染診斷標準；④研究設計包括病例對照研究和隊列研究。排除標準：①合并其他部位感染（如泌尿系感染、手術切口感染、消化道感染等）；②非中、英文文獻；③紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）總分≤4分的文獻；④無法提取數據的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索中國知網、萬方、維普、PubMed、Embase和the Cochrane Library數據庫，搜集從建庫至2022年10月公開發表的肺癌患者化療后發生肺部感染的危險因素的相關研究。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：lung cancer、chemotherapy、pulmonary infection、lung infection、pneumonia、healthcare-associated pneumonia、risk factors、related factors、influence factor、relevant factors、factors、predictors等；中文檢索詞包括：肺癌、肺惡性腫瘤、化療、肺部感染、肺炎、危險因素、影響因素、相關性、原因、預測因素等。

1.3 文獻篩選與資料提取

2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有爭議，咨詢第三方進行協助判斷。提取文獻內容包括作者、發表時間、研究地區、研究涉及類型、樣本量、研究因素（僅納入有≥2篇文獻報道的）及相關數據等。

1.4 納入研究的質量評價

2名研究者獨立采用NOS對納入研究進行文獻質量評價并交叉核對[6]。若評分結果不一致時，請第三方參與決定。NOS共8個條目，總分9分，≤4分為低質量，5～6分為中等質量，≥7分為高質量。

1.5 統計學方法

應用Rev Man 5.3和Stata 15.0軟件進行統計分析。采用Meta分析合并比值比（odds ratio，OR）及95%置信區間（confidence interval，CI）。根據研究間的異質性采用固定/隨機效應模型。本研究通過改變數據分析模型進行敏感度分析。采用Begg’s檢驗和Egger’s檢驗對納入文獻數量最多的暴露因素進行發表偏倚分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索得到1005篇文獻，剔除重復文獻，閱讀摘要、原文并根據納入排除標準逐層篩選，最終納入15篇文獻[7-21]進行Meta分析。

2.2 納入文獻的基本特征和質量評價

共納入15篇文獻，其中14篇[7-14,16-21]為病例對照研究，1篇[15]為隊列研究，包括3960例肺癌化療患者，化療后肺部感染患者893例，共涉及21項相關因素，見表1。14篇病例對照研究的質量評分為6～8分，1篇隊列研究的質量評分為9分。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 Meta分析結果

2.3.1 個人因素 納入研究涉及的患者個人因素包括年齡、性別、吸煙史和飲酒史。結果顯示，年齡≥60歲、吸煙史、飲酒史均增加肺癌患者化療后并發肺部感染的風險（P<0.05）；性別與肺癌患者化療后發生肺部感染無相關性（P>0.05），見表2。

表2 肺癌患者化療后肺部感染影響因素的Meta分析結果

2.3.2 既往史 納入研究涉及的既往史包括高血壓、糖尿病、冠心病、肺不張和低蛋白血癥。結果顯示，糖尿病、高血壓、肺不張、低蛋白血癥均增加肺癌患者化療后并發肺部感染的風險（P<0.05）；冠心病與肺癌患者化療后發生肺部感染無相關性（P>0.05），見表2。

2.3.3 腫瘤因素 納入研究涉及的腫瘤因素包括腫瘤位置、TNM分期、病理分型（小細胞肺癌/非小細胞肺癌）和病理類型（腺癌/鱗癌）。結果顯示，TNM分期為Ⅲ~Ⅳ期、中央型肺癌、小細胞肺癌患者化療后并發肺部感染的風險增加（P<0.05）；病理類型與肺癌患者化療后發生肺部感染無相關性（P>0.05），見表2。

2.3.4 化療前因素 納入研究涉及的化療前因素包括侵入性操作、應用抗菌藥物和化療前卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分。結果顯示，侵入性操作、化療前KPS評分<80分均增加肺癌患者化療后并發肺部感染的風險（P<0.05）；應用抗菌藥物與肺癌患者化療后發生肺部感染無相關性（P>0.05），見表2。

2.3.5 化療因素 納入研究涉及的化療因素包括化療藥物和化療時間。結果顯示，聯合使用化療藥物、化療時間>2周增加肺癌患者化療后并發肺部感染的風險（P<0.05），見表2。

2.3.6 化療后因素 納入研究涉及的化療后因素包括化療后白細胞計數、化療后白蛋白水平和住院天數。結果顯示，化療后白細胞計數≤3.0×109/L、化療后白蛋白<30g/L、住院天數>20d均增加肺癌患者化療后并發肺部感染的風險（P<0.05），見表2。

2.4 敏感度分析

本研究通過轉換數據分析模型進行敏感度分析，分別在固定/隨機效應模型下計算21項暴露因素的合并OR值及其95%CI。結果顯示，除吸煙史外，其余20項暴露因素的結果均無實質性改變，表明本研究得到的結果較為穩定且可信度較高，見表3。

表3 暴露因素的敏感度分析結果

2.5 發表偏倚

以納入文獻數量最多（12篇）的暴露因素性別為指標，采用Begg’s檢驗和Egger’s檢驗進行發表偏倚分析。結果顯示，Begg’s檢驗的P=0.193，Egger’s檢驗的P=0.247，均表明本研究未發現明顯的發表偏倚，見圖1、圖2。

圖1 性別的Begg’s分析圖

圖2 性別的Egger’s分析圖

3 討論

本研究共納入15篇文獻進行Meta分析，共涉及21項相關因素。納入的研究病例來源于不同地區和醫院，其流行病學、醫療條件和檢測技術均存在一定的差異，可能是導致部分危險因素的相關文獻之間產生異質性的原因。

個人因素中，年齡≥60歲、有吸煙和飲酒史均是肺癌化療后肺部感染的危險因素。因此，應鼓勵肺癌患者（尤其是高齡患者）戒煙、戒酒，養成良好的生活習慣，盡可能減少危險因素，預防化療后肺部感染的發生。既往史的研究表明，合并高血壓、糖尿病、肺不張或低蛋白血癥的肺癌患者更容易發生肺部感染。因此，肺癌患者化療前后要動態監測血壓、血糖，從飲食、運動、藥物等入手，嚴格控制血壓、血糖水平。對肺癌伴有肺不張患者，及時對癥處理緩解肺不張狀況，以利于氣道分泌物排出及淋巴回流，減少細菌停留繁殖，從而降低肺部感染的概率。在肺癌患者化療期間，積極糾正患者的低白蛋白血癥，提高免疫力，降低肺部感染的發病率。腫瘤因素中，TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、中央型、小細胞肺癌是肺癌化療后肺部感染的高危因素。臨床醫生應根據TNM分期、腫瘤位置和病理分型等為肺癌患者制定精準有效的個體化治療方案，尤其是抗腫瘤方案選擇和抗生素的使用，讓患者的治療達到最優化，提高患者的生存率及生存質量[22]。侵入性操作是肺癌化療后肺部感染的高危因素，臨床上應盡量避免不必要的侵入性操作，對救治過程需要采取多種有創診療措施的患者應加強醫療操作時的院感防控，同時密切監測相關癥狀，不需要時應盡早拔除[23]。本研究還發現，化療前KPS評分<80分是肺癌化療后肺部感染的高危因素。此類患者應保持呼吸道通暢，必要時給予霧化、吸痰等處理，預防肺部感染，減少并發癥。化療因素中，聯合使用化療藥物、化療時間>2周是肺癌化療后肺部感染的高危因素。故而在肺癌患者化療過程中應進行全面評估，充分認識可能導致肺部感染的危險因素，防范于未然，避免肺部感染發生。此外，化療后白細胞計數≤3.0×109/L、白蛋白<30g/L和住院天數>20d也是肺癌患者肺部感染的危險因素。在肺癌患者化療過程中及化療后，應密切監測血象和血清白蛋白水平，及時給予升白等處理，同時指導患者合理飲食，補充足量的蛋白質。盡量縮短住院時間，避免院內交叉感染和重復感染，加強營養，必要時在化療開始前預防性使用升白針，以降低肺部感染的發病率。

本研究的局限性：①納入研究的文獻各自分析的因素不完全相同，導致部分因素無法納入合并，在結果分析上存在局限性；②納入研究數量有限，且危險因素的分層不同，不能進行更細致的分層研究；③受研究設計類型限制，選擇性和信息偏倚無法避免。

綜上，影響肺癌化療患者并發肺部感染的危險因素較多，臨床上可參考本研究結果，有針對性地對危險因素進行有效預防和治療，從而減少肺部感染的發生，以改善患者的預后和生活質量。