哪些因素會影響慢乙肝患者口服抗病毒藥物治療的應答結果

目前問世的抗乙肝病毒（HBV）藥物還沒有一種能夠實現真正意義上的殺滅病毒，即實現HBV感染的徹底治愈（HBV的HBsAg陰轉、抗-HBs陽轉，肝細胞核內的HBV cccDNA消失，肝組織病理學恢復正常）。在缺乏清除或抑制HBV cccDNA新藥的背景下，我國率先提出了乙肝“功能性治愈”（也稱“臨床治愈”）的概念，是指運用干擾素、口服核苷（酸）類似物（NAs）等抗HBV藥物治療后，丙氨酸轉氨酶（ALT）復常，HBsAg、HBeAg轉陰及HBV DNA持續檢測不到（lt; 10 IU/mL），炎癥和纖維化改善，且鞏固治療24周，停藥24周HBsAg維持陰性，但抗-HBs陽轉并非必需，肝內的HBV cccDNA可能仍然存在。

在進行抗病毒治療過程中，機體免疫狀態、服藥方式、疾病診斷的時機等個體差異會影響抗病毒藥物治療的應答結果。

1 " " 機體免疫狀態因素

HBV的抵抗與清除，主要取決于機體所處的免疫狀態，即使臨床使用了強效的NAs，倘若沒有體內免疫功能的“遙相呼應”亦徒呼奈何，不能得到預期的效果。這在免疫功能低下或缺陷的乙肝人群中已經得到反復證明。

18歲以上的成年人初次感染HBV時，盡管以前未曾接種過乙肝疫苗，體內無抵抗HBV的抗體，多數人亦僅可能表現為無癥狀的一過性經過，一段時間后身體會自動出現抗-HBs的陽轉，少數人也可能呈急性普通肝炎表現，但極少（＜ 5% ）變成慢性乙型肝炎。

之所以我國之前存在較高的HBV感染攜帶率，亦多為乙肝疫苗尚未問世的較早期（1992年前）長期積淀的結果。2002年，隨著乙肝疫苗納入國家免疫規劃而被普遍接種，感染率隨之下降，根據我國2020年的全國流行病學調查顯示，5歲以下的兒童HBsAg流行率 ＜ 0.1%，母嬰傳播的夢魘得到很好截斷。

研究顯示，HBV主要通過血液傳播，在妊娠期間，母體的胎盤具有一定的屏障作用，能夠抵御HBV自母體血液直接進入胎兒體內，多數感染的發生是在出生時母體的血液污染新生兒皮膚，通過隱性傷口而感染子代。此時小兒體內的免疫系統還沒有健全和發育成熟，不具有完全抵御病毒的作用，被HBV侵入，隨年齡日趨成熟的免疫系統難以進行識別，容易把HBV當成“自己人”而與其“和平共處”，不會進行免疫攻擊與清除。醫學上對這種情況專門有個名詞稱為“免疫耐受”。因此，由母嬰傳播而得的乙型肝炎在臨床上難以控制，且在ALT等肝功能指標正常時還有一個名詞稱為“病毒攜帶者”，也稱免疫耐受期感染者。我國《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》抗病毒適應證中，僅僅對處于免疫耐受期的感染者沒有推薦立即抗病毒治療，主要是這部分感染者病情較輕，且抗病毒治療療效欠佳。當前，臨床上建議對有肝纖維化證據的、ALT正常的HBV攜帶者，進行積極的抗病毒治療。

老年人因為臟器功能和免疫水平的逐漸衰退，抗病毒藥物的治療效果也會出現相應下降。臨床發現，即使按照《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》的標準，已經達到臨床治愈的患者，由于肝細胞內依然可能有低水平的HBV cccDNA持續存在，仍有低概率發生HBV再激活的可能，尤其是在機體抵抗能力下降后，如出現白細胞減少癥、長期貧血、臟器功能嚴重受損或衰竭，接受肝、腎移植術后，各種免疫缺陷，惡性腫瘤放、化療或者長期應用腎上腺糖皮質激素及免疫抑制劑之后。久而久之，這些HBV DNA可整合進入肝細胞的正常基因中，誘發癌變。因此，即便停藥后也應加強隨訪，以便及早發現HBV的反彈復發。

2 " " "服藥方面的因素

有研究顯示，518例應用恩替卡韋或替諾福韋的慢性乙型肝炎患者，治療6個月后評價發現，最佳的服藥方式（恩替卡韋空腹服用，與進餐至少間隔2小時；替諾福韋與食物一起使用）組的HBV DNA陰轉率為78.9%，非最優化方式（每日隨意服用1次）的只有31.6%。另外，服藥的依從性亦對療效產生直接影響。臨床發現40%的耐藥者與服藥依從性差有關，其它包括應用劑量差異，是否漏服，是否自行停藥等，均可能導致HBV DNA陰轉率的不同。

3 " " "疾病診斷時機因素

基于HBV隱匿性的特點，隱匿性HBV感染（OBI）很難被及早發現與治療，導致緩慢持續的肝損傷，許多人以至于病情進展到肝硬化或肝癌住院時才被發現。OBI是指在現有的血清學檢測技術條件下，HBsAg陰性，但血液中的HBV DNA陽性，但病毒水平處于較低測值，如徘徊于普通的檢測下限附近（11～200 IU/mL）。一般此類情況多有既往的HBV感染，甚至慢性乙型肝炎病史。

OBI可以是HBV慢性感染自然病程中的一個階段，也可能是因病毒變異、治療或機體因素導致的HBsAg假陰性而未被臨床及時發現的情況，給人造成無HBV感染的錯覺。1992—1995年全國病毒性肝炎血清流行病學調查顯示，我國人群HBV感染率高達57.6%，據此推測可能有大量的OBI潛藏。國內一項納入57萬例的獻血員的調查發現，獻血人群中OBI的發生率為0.094%，若這類人群的血液被誤輸入沒有抵抗力的健康人（HBsAg陰性，抗-HBs也陰性）中，可能引起受血者的意外感染，還可能導致乙肝疫苗接種和母嬰傳播阻斷的失敗。因此，提高乙肝五項和HBV DNA檢測技術的敏感性，可以增加OBI的發現概率。OBI一旦確定，應及時給予NAs治療和高精HBV DNA的規范監測。

（本文編輯 李永歡）