納布啡用于硬脊膜穿破硬膜外阻滯分娩鎮痛的有效性及安全性

［摘要］ 目的

探討納布啡用于硬脊膜穿破硬膜外阻滯分娩鎮痛的有效性及安全性。

方法 選擇經陰試產的足月單胎初產婦319例，按使用藥物不同分為舒芬太尼硬脊膜穿破硬膜外阻滯組（A組）160例，納布啡硬脊膜穿破硬膜外阻滯組（B組）159例。兩組均采用硬脊膜穿破硬膜外阻滯分娩鎮痛法，置入硬膜外導管后，注入1.5%利多卡因3 mL試驗量，然后A組注入0.5 mg/L舒芬太尼復合1 mg/L羅哌卡因混合液，B組注入0.3 g/L納布啡復合1 mg/L羅哌卡因混合液，均6～15 mL為首次量，30 min后兩組均連接電子鎮痛泵，分別使用舒芬太尼和納布啡進行自控硬膜外鎮痛。收集兩組患者的如下指標：鎮痛起效時間、首次自控按壓鎮痛（PCA）時間、PCA有效按壓次數、羅哌卡因用量；鎮痛前（T0）、鎮痛后30 min（T1）、宮口開全（T2）與用力分娩（T3）時疼痛視覺模擬（VAS）評分及Ramsay鎮靜評分；產婦發熱、惡心嘔吐、皮膚瘙癢、術后頭痛發生等不良反應情況以及胎兒胎心減速發生率、新生兒1 min Apgar評分≤7分發生率、臍動脈血氣分析，新生兒神經與適應能力評分。

結果 與A組比較，B組惡心嘔吐、皮膚瘙癢、胎心減速及新生兒1 min Apgar評分≤7分的發生率顯著降低（χ2=4.159～5.628，P＜0.05），PCA有效按壓次數、羅哌卡因用量顯著增加（χ2=8.594、6.363，P＜0.05），T2及T3產婦VAS評分明顯升高（F=45.314、26.717，P＜0.05），其他觀察指標兩組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

結論 納布啡用于硬脊膜穿破硬膜外阻滯分娩鎮痛與舒芬太尼相比第一產程鎮痛效果類似，第二產程效果較差，但可降低產婦鎮痛相關不良反應發生率，對新生兒具有較高的安全性。

［關鍵詞］ 納布啡；舒芬太尼；鎮痛，產科；鎮痛，硬膜外；脊椎穿刺；麻醉，產科；療效比較研究

［中圖分類號］ R614

［文獻標志碼］ A

Efficacy and safety of nalbuphine for dural puncture epidural labor analgesia

LI Xiaozheng， WANG Xuemei， LI Jingzhu， YU Wengang， BI Yanlin， TAO Hong

（Department of Anesthesiology， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266700， China）

; ［ABSTRACT］＼ Objective To investigate the efficacy and safety of nalbuphine for dural puncture epidural labor analgesia.

Methods A total of 319 primiparous women with a full-term single fetus who received trial of labor were enrolled， and according to the drug used for analgesia， they were divided into sufentanil group （group A with 160 women） and nalbuphine group （group B with 159 women）. The women in both groups were given dural puncture epidural labor analgesia， during which 3 mL of 1.5% lidocaine was injected after epidural catheter placement， and then the women in group A were given injection of 0.5 mg/L sufentanil combined with 1 mg/L ropivacaine， while those in group B were given injection of 0.3 g/L nalbuphine combined with 1 mg/L ropi-

vacaine， with an initial volume of 6-15 mL. After 30 minutes， an electronic analgesia pump was connected for both groups， and sufentanil and nalbuphine were used for patient-controlled epidural analgesia， respectively. The following indicators were collected and observed： Onset time of analgesia， time of first patient-controlled analgesia （PCA） pressing， number of effective PCA pres-

sings， and amount of ropivacaine used; Visual Analogue Scale （VAS） score and Ramsay sedation score before analgesia （T0）， at 30 minutes after analgesia （T1）， at the time of uterine opening （T2）， and during labor （T3）; incidence rates of adverse reactions in parturients， including pyrexia， nausea and vomiting， skin pruritus， and postoperative headache; the incidence rate of fetal heart rate deceleration， the proportion of neonates with 1 min Apgar score ≤7 points， umbilical arterial blood gas analysis， and neonatal neurological and adaptive capacity scores.

Results Compared with group A， group B had significant reductions in the incidence rates of vomiting and nausea， skin pruritus， fetal heart rate deceleration， and neonatal 1 min Apgar score ≤7 （χ2=4.159-5.628，Plt;0.05） and significant increases in the number of effective PCA pressings and the amount of ropivacaine used （χ2=8.594，6.363，Plt;0.05）， as well as a significant increase in VAS score of the parturients at T2 and T3 （F=45.314，26.717，Plt;0.05）， while there were no significant differences in the other indicators between the two groups （Pgt;0.05）.

Conclusion For dural puncture epidural labor analgesia， nalbuphine has a similar analgesic effect to sufentanil in the first stage of labor， with a poorer effect in the second stage of labor， but it can reduce analgesia-related adverse reactions in parturients and has a relatively favorable safety profile in neonates.

［KEY WORDS］ Nalbuphine; Sufentanil; Analgesia， obstetrical; Analgesia， epidural; Spinal puncture; Anesthesia， obstetrical; Comparative effectiveness research

舒芬太尼是硬膜外阻滯分娩鎮痛的常用藥物，研究顯示，硬膜外應用舒芬太尼可能會導致新生兒1 min Apgar評分≤7分的發生率增加［1-2］。納布啡用于硬膜外阻滯分娩鎮痛效果良好，更有利于精準控制第一產程的內臟性疼痛［3］。硬脊膜穿破硬膜外阻滯分娩鎮痛（DPE）技術具有操作簡便、起效快、鎮痛藥物使用劑量少、鎮痛效果好等優點，近年來逐漸應用于分娩鎮痛［4-7］。納布啡應用于DPE技術分娩鎮痛的研究少見報道。本研究擬通過評價納布啡用于DPE技術分娩鎮痛的有效性及安全性，旨在為其臨床應用提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2022年1月—2023年6月于青島大學附屬醫院平度院區以及青島市市立醫院東院產科擬行經陰分娩的足月單胎初產婦。納入標準：①年齡20～35歲者；②孕周37～42周者；③自然進入產程者；④胎動胎心率監測無異常者。排除標準：①椎管內麻醉穿刺禁忌證者；②有妊娠合并癥、經產科醫生判斷不宜經陰試產者。經PASS軟件估算樣本量每組應為142例，考慮本研究產婦中轉剖宮產率約為15%，失訪率為10%等因素，本研究共納入417例產婦。將產婦按照隨機數字表法分為舒芬太尼硬脊膜穿破硬膜外阻滯組（A組）209例，納布啡硬脊膜穿破硬膜外阻滯組（B組）208例。在試驗過程中，A組剔除49例，包括中轉剖宮產19例，鎮痛失敗9例，中途退出8例，數據不全13例；B組剔除49例，包括中轉剖宮產17例，鎮痛失敗10例，中途退出8例，數據不全14例。最終納入產婦319例，A組160例，B組159例。兩組產婦一般資料比較差異不具有顯著性意義（P＞0.05）。見表1。

1.2 分娩鎮痛方法

本研究采用雙盲設計，鎮痛混合液由專人配制，受試者及操作評估者（麻醉醫生、助產士）對使用何種藥物均不知曉。

所有產婦均在規律宮縮并有鎮痛要求時進行分娩鎮痛，首選L3～4次選L2～3間隙行硬膜外穿刺，穿刺針進入硬膜外腔以后，先采用筆尖式Whitacre（27G）腰麻穿刺針通過“針內針技術”穿破硬脊膜到達蛛網膜下腔（以流出腦脊液為準），然后移除腰穿針，頭向置入硬膜外導管4 cm。兩組產婦均先注入1.5%的利多卡因（批號：20103111）3 mL作為試驗量，然后A組產婦注入0.5 mg/L舒芬太尼（批號：01A10171）復合1 mg/L羅哌卡因（進口藥品注冊證號：H20140763）混合液，B組產婦注入0.3 g/L納布啡（批號：01J0905）復合1 mg/L羅哌卡因混合液，均首次量6～15 mL。30 min后均連接電子鎮痛泵，分別使用上述舒芬太尼和納布啡鎮痛混合液進行自控硬膜外鎮痛，背景劑量設置為8～10 mL/h，自控鎮痛按壓（PCA）劑量設置為5～7 mL/h，鎖定時間為20 min，產婦在鎮痛不滿意時自行按壓。

1.3 觀察指標

主要觀察指標為兩組新生兒1、5 min Apgar評分≤7分發生率。次要觀察指標包括：①兩組產婦鎮痛起效時間［宮縮痛明顯緩解，疼痛視覺模擬（VAS）評分＜3分］、首次PCA時間、PCA按壓有效次數、羅哌卡因的用量、縮宮素使用率、器械助產率。②產婦鎮痛實施前（T0）、鎮痛實施后30 min（T1）、宮口開全（T2）以及第二產程用力分娩宮縮（T3）時，由助產士進行VAS評分及Ramsay鎮靜評分。③產婦不良反應情況：產婦發熱、皮膚瘙癢、惡心嘔吐、改良Bromage的評分≥1分及術后頭痛發生率；產婦呼吸抑制、神經損傷、羊水栓塞等其他嚴重不良反應。④兩組產婦臍動脈（母體端采血）血氣分析指標、分娩24 h后新生兒神經與適應能力評分，其中臍動脈血氣分析指標包括酸堿度氧分壓（PO2）、二氧化碳分壓（PCO2）、pH值、碳酸氫根（HCO-3）以及乳酸（Lac）水平。

1.4 統計學處理

采用SPSS 23.0軟件進行統計分析，符合正態分布的計量資料以x-±s表示，組間比較采用重復測量設計的方差分析或t檢驗；計數資料以例（率）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結" 果

2.1 兩組產婦鎮痛指標、縮宮素使用率及器械助產率等指標的比較與A組比較，B組PCA有效按壓次數與羅哌卡因用量顯著增加（χ2=8.594、6.363，P＜0.05）；兩組鎮痛起效時間、首次PCA時間、縮宮素使用率及器械助產率差異無顯著性（P＞0.05）。見表2。

2.2 兩組產婦的鎮痛、鎮靜評分比較

重復測量設計的方差分析結果顯示，組別、時間、組別和時間交互作用對產婦VAS評分均有明顯影響（F組別=52.018，F時間=1 317.017，F交互=17.423，P＜0.05）。組間比較結果顯示，與A組比較，B組產婦T2與T3時VAS評分顯著升高（F=45.314、26.717，P＜0.05），其他時間點兩組產婦VAS評分比較差異無顯著性（P＞0.05）；組內比較結果顯示，與T0時比較，兩組T1、T2時VAS評分均顯著降低（F=781.800、581.231，P＜0.05）。時間對產婦Ramsay鎮靜評分具有明顯的影響（F時間=941.376，P＜0.05），組別、組別和時間交互作用對Ramsay鎮靜評分無明顯影響（P＞0.05）。與T0時比較，兩組T1、T2時Ramsay鎮靜評分均顯著升高（F=494.131、449.226，P＜0.05）。見表3。

2.3 兩組產婦不良反應情況比較

與A組比較，B組產婦惡心嘔吐、皮膚瘙癢及胎心減速發生率顯著降低（χ2=4.815～5.628，P＜0.05），其他不良反應比較差異無顯著性（P＞0.05）。見表4。兩組未出現呼吸抑制、羊水栓塞、神經損傷等其他嚴重不良反應。

2.4 兩組新生兒相關評價指標的比較

與A組相比較，B組新生兒1 min 的Apgar評分≤7分的發生率顯著降低（χ2=4.159，P＜0.05），而兩組臍動脈血氣分析指標及新生兒神經與適應能力評分無顯著差異（P＞0.05）。見表5。兩組新生兒5 min 的Apgar評分均大于7分，未出現嚴重呼吸抑制轉新生兒重癥監護室等情況。

3 討" 論

王嫻等［1］研究顯示，采用0.3 mg/L舒芬太尼復合1.25 mg/L羅哌卡因行硬膜外阻滯分娩鎮痛，新生兒1 min Apgar評分≤7分的發生率為5.5%，顯著高于單純使用羅哌卡因組。因此如何減少鎮痛藥物對新生兒的影響已經成為分娩鎮痛研究關注的問題。

研究表明納布啡可安全地用于蛛網膜下腔麻醉［8］，用于剖宮產術后硬膜外注射鎮痛［9］或靜脈自控鎮痛［10］，甚至靜脈注射分娩鎮痛［11］，其鎮痛相關不良反應少，對新生兒無影響。DPE阻滯技術的主要機制為：硬膜外注入的高容量鎮痛藥物，通過壓力差經硬脊膜穿破的“小孔”進入蛛網膜下腔，相當于產生“小劑量腰麻”［12-13］。本研究為了更好地觀察納布啡與舒芬太尼對母嬰的影響，排除了中轉剖宮產的產婦［14］，這部分產婦由于多數轉為利多卡因硬膜外麻醉及暫停分娩鎮痛等原因，不利于全面觀察納布啡與舒芬太尼的藥理作用。本研究中B組產婦使用納布啡0.3 mg/L通過DPE技術進行分娩鎮痛［3］，使用筆尖式Whitacre腰穿針（27 G）［4］，A組產婦則參照《2016版分娩鎮痛專家共識》［15］當中的意見，使用0.5 mg/L舒芬太尼復合1 mg/L羅哌卡因的DPE技術進行分娩鎮痛。

研究顯示，分娩鎮痛的不良反應是中轉剖宮產率增加的危險因素［16］。本研究結果顯示，使用納布啡DPE阻滯分娩鎮痛比使用舒芬太尼產婦惡心嘔吐、皮膚瘙癢、胎心減速以及新生兒1 min Apgar評分≤7分的發生率顯著降低。分析原因應該與納布啡獨特的藥理學性質有關。作為阿片受體的激動-拮抗劑，納布啡能夠與μ、κ、δ類受體結合，產生完全的κ受體激動和部分的μ受體激動-拮抗作用，而對δ類受體的作用極弱［17］。脊髓背角分布著豐富的κ受體，納布啡可與κ受體完全緊密結合并與部分μ受體結合，既對內臟性疼痛有顯著的鎮痛效果，亦能有效緩解軀體性疼痛［18］，且鎮痛相關副作用較少。舒芬太尼是純粹性μ受體激動劑，可通過脊髓背角上的μ受體介導鎮痛作用，在硬膜外應用時鎮痛作用較強，其高脂溶性既可促使其迅速滲透硬脊膜進入蛛網膜下腔，亦可促使其快速吸收入血［19］，由此可導致產婦皮膚瘙癢、惡心嘔吐發生率升高。本研究兩組產婦分娩后母體端臍動脈血氣分析無差異，分娩后24 h新生兒神經與適應能力評分類似，但對照組胎心減速及新生兒1 min Apgar評分≤7分的發生率增加，這可能是由于舒芬太尼進入胎兒體內，導致胎兒宮內胎心減速加劇及分娩斷臍后新生兒一過性呼吸抑制（對吸引、刺激等反應不敏感）所致，而納布啡對心率影響較小，呼吸抑制作用較輕，且有封頂效應［20］，故使用納布啡替代舒芬太尼可減少此類不良反應的發生。

本研究顯示，使用納布啡分娩鎮痛與舒芬太尼均有較為理想的鎮痛效果，但前者與后者相比，PCA有效按壓次數、羅哌卡因消耗量增加，宮口開全及用力分娩時產婦VAS評分升高，產婦其他各時間點VAS評分及Ramsay鎮靜評分亦無明顯差異。本研究B組第二產程鎮痛效果稍差，但鎮痛起效的時間、首次PCA按壓的時間類似。這與吳畏等［3］報道的結果略有不同，可能因為本研究兩組均使用了DPE阻滯技術，部分納布啡通過硬脊膜穿破的“小孔”滲入蛛網膜下腔，迅速與脊髓背角分布κ受體緊密結合并與部分μ受體結合造成鎮痛起效時間、首次PCA時間與舒芬太尼組類似。

本研究的局限性在于：本研究樣本量較小，納布啡用于DPE阻滯分娩鎮痛的合適劑量尚未明確，其有效性及安全性有待大樣本、多中心、隨機對照研究進一步證實。

總之，納布啡用于DPE阻滯分娩鎮痛與舒芬太尼相比第一產程鎮痛效果類似，第二產程鎮痛效果較差，但可顯著降低產婦鎮痛相關不良反應發生率，對新生兒具有較高的安全性，值得在臨床上進一步研究探討。

倫理批準和知情同意：本研究已通過青島市市立醫院醫學倫理專家委員會審核批準（文件號2021臨審Y第106號）。所有試驗過程均遵照《青島市市立醫院人體試驗標準/守則》的規則進行。所有受試對象或其親屬均已簽署知情同意書。

作者聲明：李曉征、陶紅、王雪梅、李井柱參與了研究的設計與實施；李曉征、于文剛、畢燕琳參與了論文寫作、審閱和修改。所有作者均閱讀并同意發表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

［參考文獻］

［1］王嫻，夏凡，馮善武，等. 單純羅哌卡因與羅哌卡因復合舒芬太尼在硬膜外分娩鎮痛中的比較［J］. 臨床麻醉學雜志， 2016，32（8）：761-764.

［2］LI B， WANG H X， GAO C J. Bupivacaine in combination with fentanyl or sufentanil in epidural/intrathecal analgesia for labor： A meta-analysis［J］. J Clin Pharmacol， 2015，55（5）：584-591.

［3］吳畏，孫鵬飛，范東梅，等. 納布啡復合羅哌卡因連續硬膜外阻滯用于分娩鎮痛的效果［J］. 臨床麻醉學雜志， 2020，36（11）：1086-1090.

［4］盧園園，蔡嘉靖，金紹武，等. 硬脊膜穿破硬膜外阻滯在產婦分娩鎮痛中的應用［J］. 中華醫學雜志， 2020，100（5）：363-366.

［5］戴廷釗，劉延莉，陳作雷，等. 硬脊膜穿破硬膜外阻滯用于分娩鎮痛的效果及對母嬰的影響［J］. 中國現代手術學雜志， 2021，25（1）：60-64.

［6］YAO H Q， HUANG J Y， DENG J L， et al. Randomized assessment of the optimal time interval between programmed intermittent epidural boluses when combined with the dural puncture epidural technique for labor analgesia［J］. Anesth Analg， 2023，136（3）：532-539.

［7］XIAO F， YAO H Q， QIAN J， et al. Determination of the optimal volume of programmed intermittent epidural bolus when combined with the dural puncture epidural technique for labor analgesia： A random-allocation graded dose-response study［J］. Anesth Analg， 2023，137（6）：1233-1240.

［8］CULEBRAS X， GAGGERO G， ZATLOUKAL J， et al. Advantages of intrathecal nalbuphine， compared with intrathecal morphine， after cesarean delivery： An evaluation of postoperative analgesia and adverse effects［J］. Anesth Analg， 2000，91（3）：601-605.

［9］吳慧紅，趙君，李玉茹，等. 納布啡混合羅哌卡因用于剖宮產術后PCEA的適宜配伍［J］. 中華麻醉學雜志， 2019，39（2）：192-195.

［10］謝言虎，章敏，高瑋，等. 納布啡用于剖宮產術后PCIA適宜的配制劑量［J］. 中華麻醉學雜志， 2017，37（4）：478-480.

［11］謝雷，史景發，張蓉，等. 硬膜外分娩鎮痛前靜脈注射納布啡用于抑制初產婦宮縮疼痛的價值［J］. 中華麻醉學雜志， 2022，42（9）：1086-1088.

［12］CHAU A， BIBBO C， HUANG C C， et al. Dural puncture epidural technique improves labor analgesia quality with fewer side effects compared with epidural and combined spinal epidural techniques： A randomized clinical trial［J］. Anesth Analg， 2017，124（2）：560-569.

［13］SONG Y J， DU W J， TAO Y Y， et al. Optimum programmed intermittent epidural bolus interval time between 8 mL boluses of Ropivacaine 0.1% with sufentanil 0.3 μg/mL with dural puncture epidural technique for labor analgesia： A biased-coin up-and-down sequential allocation trial［J］. J Clin Anesth， 2022，79：110698.

［14］晏明，孫劍，丁松，等. 羅哌卡因復合納布啡與羅哌卡因復合芬太尼用于硬膜外分娩鎮痛的比較［J］. 國際麻醉學與復蘇雜志， 2020，41（5）：475-478.

［15］沈曉鳳，姚尚龍. 分娩鎮痛專家共識（2016版）［J］. 臨床麻醉學雜志， 2016，32（8）：816-818.

［16］姜英霞，王晗，劉少艷，等. 椎管內分娩鎮痛產婦經陰試產轉為剖宮產的危險因素分析［J］. 精準醫學雜志， 2022，37（3）：213-216，221.

［17］YANG L， WU J J， LI T. The application of nalbuphine in patient-controlled intravenous analgesia for patients undergoing subtotal gastrectomy［J］. Exp Ther Med， 2018，15（2）：1910-1913.

［18］SUN J， ZHENG Z， LI Y L， et al. Nalbuphine versus dexmedetomidine for treatment of combined spinal-epidural post-anesthetic shivering in pregnant women undergoing cesarean section［J］. J Int Med Res， 2019，47（9）：4442-4453.

［19］WILWERTH M， MAJCHER J L， VAN DER LINDEN P. Spinal fentanyl vs. sufentanil for post-operative analgesia after C-section： A double-blinded randomised trial［J］. Acta Anaesthesiol Scand， 2016，60（9）：1306-1313.

［20］KUBICA-CIELISKA A， ZIELISKA M. The use of nalbuphine in paediatric anaesthesia［J］. Anaesthesiol Intensive Ther， 2015，47（3）：252-256.

（本文編輯 耿波）