TPO-RA治療兒童原發(fā)免疫性血小板減少癥效果與安全性

［摘要］ 目的

探究血小板生成素受體激動(dòng)劑（TPO-RA）治療兒童原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）的效果與安全性。

方法 收集16例經(jīng)糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白等一線治療無效或者病情仍反復(fù)，并且口服TPO-RA治療的ITP病兒的臨床資料，監(jiān)測(cè)TPO-RA治療前后病兒血小板（PLT）計(jì)數(shù)的變化、出血分級(jí)變化以及不良事件發(fā)生情況。

結(jié)果 16例ITP病兒用藥1、2、3周及1、2、3、4月PLT計(jì)數(shù)與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.261～3.408，Plt;0.05）；治療后出血分級(jí)較治療前有明顯改善，差異有顯著性（Z=-2.140，Plt;0.05）。治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)多為輕中度，病兒均可耐受，無嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。

結(jié)論 TPO-RA治療兒童ITP效果佳、安全性高，病兒可耐受性強(qiáng)。

［關(guān)鍵詞］ 血小板生成素受體激動(dòng)劑；兒童；紫癜，血小板減少性，特發(fā)性；治療結(jié)果；藥物相關(guān)性副作用和不良反應(yīng)

［中圖分類號(hào)］ R554.6

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

［文章編號(hào)］ 2096-5532（2024）05-0771-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2024.60.159

［網(wǎng)絡(luò)出版］ https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20241107.1528.003;2024-11-07 17：29：24

Efficacy and safety of thrombopoietin receptor agonists in treatment of children with primary immune thrombocytopenia

ZHANG Mingxue， ZHANG Lei， LIANG Hui

（Qingdao University Medical College， Qingdao 266073， China）

［Abstract］Objective To investigate the efficacy and safety of thrombopoietin receptor agonists （TPO-RA） in the treatment of children with primary immune thrombocytopenia （ITP）.

Methods Clinical data were collected from 16 children with ITP who had no response to the first-line treatment including glucocorticoids and immunoglobulin， experienced disease recurrence， and received oral administration of TPO-RA， and they were monitored in terms of platelet count （PLT）， bleeding grade， and adverse events before and after treatment.

Results All 16 children showed a significant change in PLT after 1， 2， and 3 weeks and 1， 2， 3， and 4 months of administration （Z=2.261 to 3.408， Plt;0.05）， and there was a significant improvement in bleeding grade after treatment （Z=-2.140， Plt;0.05）. Adverse events during treatment were mostly mild or moderate， and the children were to-

lerant to these adverse events， with no serious adverse events during treatment.

Conclusion TPO-RA has good efficacy， high safety， and good tolerability in children with ITP.

［Key words］ thrombopoietin receptor agonists; child; purpura， thrombocytopenic， idiopathic; treatment outcome; drug-related side effects and adverse reactions

原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）是一種由抗體介導(dǎo)的血小板（PLT）破壞增多和PLT生成減少的疾病。兒童ITP通常是一種良性疾病，大多數(shù)兒童會(huì)在6～12個(gè)月內(nèi)自發(fā)緩解［1］。ITP的治療主要分為一線治療和二線治療，一線治療常用的方法包括口服糖皮質(zhì)激素和靜脈注射人免疫球蛋白。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)［2］，對(duì)于兒童ITP一線治療無效時(shí)，二線治

療優(yōu)先選擇順序?yàn)椋捍傺“迳深愃幬铮纠孜?/p>

單抗＞脾切除。 國內(nèi)外多項(xiàng)臨床研究表明，利妥昔單抗和脾切除存在較大的副作用，近年來在兒童ITP病人中的應(yīng)用有所減少。為了尋找創(chuàng)傷小的替代治療方式，一些學(xué)者傾向于使用血小板生成素受體激動(dòng)劑（TPO-RA）。在成人病人中，TPO-RA應(yīng)用的有效性和安全性已經(jīng)得到證實(shí)。盡管國內(nèi)外部分診療建議推薦在兒童ITP病人中使用TPO-RA，但目前國內(nèi)外相關(guān)權(quán)威臨床研究報(bào)告較少， TPO-RA在兒童ITP病人治療中的效果和安全性需要評(píng)估。本文對(duì)16例兒童ITP病人應(yīng)用TPO-RA治療的效果及安全性進(jìn)行單臂回顧性研究。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2023年1月—2024年5月青島市婦女兒童醫(yī)院血液科收治，經(jīng)糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白等一線治療無效或病情反復(fù)并且口服TPO-RA治療的16例ITP病兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡1～18歲，性別不限；②外周血PLT計(jì)數(shù)≤30×109/L，或者外周血PLT計(jì)數(shù)＞30×109/L但有出血表現(xiàn)；③經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)劑量免疫球蛋白、糖皮質(zhì)激素或大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療無效，或有效后復(fù)發(fā)但再度治療無效。病人排除標(biāo)準(zhǔn)：①3個(gè)月內(nèi)接受過抗凝血藥物或者其他有可能影響外周血PLT計(jì)數(shù)的藥物治療，或接受過其他ITP二線治療，如利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺等治療；②合并嚴(yán)重的心、肺、肝、腎功能不全，或合并嚴(yán)重免疫缺陷、自身免疫性疾病，或嚴(yán)重急性病毒感染。

1.2 治療方案

①16例病兒口服TPO-RA類藥物（常用海曲泊帕、艾曲泊帕，1例服用阿伐曲泊帕）治療。海曲泊帕及

艾曲泊帕空腹口服給藥：海曲泊帕以2.5 mg/d

作為初始劑量，最高不超過7.5 mg/d；艾曲泊帕起始劑量12.5～50.0 mg/d，最大劑量75 mg/d。阿伐曲泊帕給藥劑量為40～60 mg/d，與餐同服［3-4］。②根據(jù)病兒個(gè)體情況選擇同時(shí)口服激素或其他藥物治療。③搶救性治療包括應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、靜脈應(yīng)用丙種球蛋白（IVIG）、單采PLT輸注等，必要時(shí)應(yīng)用酚磺乙胺預(yù)防臟器出血。④若出現(xiàn)不良反應(yīng)，視病情選擇對(duì)癥處理。

1.3 隨訪及觀察指標(biāo)

隨訪檢測(cè)病兒血常規(guī)，觀察用藥前后出血分級(jí)及程度變化、藥物不良反應(yīng)等情況，并判斷療效。隨訪截止時(shí)間為2024年1月12日，失訪病兒截止到最后一次隨訪時(shí)間，所有病兒隨訪時(shí)間均超過4個(gè)月。初始治療期間每周門診復(fù)查血常規(guī)1次，監(jiān)測(cè)PLT計(jì)數(shù)變化；待藥物劑量穩(wěn)定后，每2～4周復(fù)查1次血常規(guī)，若PLT計(jì)數(shù)＞400×109/L則停藥，PLT計(jì)數(shù)lt;150×109/L則恢復(fù)治療。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)如下。①完全有效（CR）：外周血PLT計(jì)數(shù)≥100×109/L，同時(shí)沒有臨床出血癥狀；②總有效（OR）：外周血PLT計(jì)數(shù)≥30×109/L，并且至少要比PLT的基礎(chǔ)值增長(zhǎng)2倍，同時(shí)無臨床出血癥狀；③無效（NR）：治療后外周血PLT計(jì)數(shù)lt;30×109/L，或PLT計(jì)數(shù)增長(zhǎng)不到基礎(chǔ)值的2倍。病人用藥前后出血分級(jí)判定參照相關(guān)文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)［2］。0級(jí)：無出血；1級(jí)：輕微、微量出血，有少量瘀點(diǎn)（總數(shù)≤100個(gè)）和（或）≤5個(gè)小瘀斑（直徑≤3 cm），無黏膜出血；2級(jí)：輕度、少量出血，有較多瘀點(diǎn)（總數(shù)＞100個(gè)）和（或）＞5個(gè)大瘀斑（直徑＞3 cm），無黏膜出血；3級(jí)：中度、中量出血，有明顯的黏膜出血，影響生活；4級(jí)：重度、嚴(yán)重出血，黏膜出血導(dǎo)致血紅蛋白下降＞20 g/L，或懷疑有內(nèi)臟出血。

1.4 PLT檢測(cè)

分別于治療前以及治療后1、2、3周和1、2、3、4個(gè)月檢測(cè)PLT計(jì)數(shù)，并進(jìn)行比較。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)變量采用M（P25，P75）表示，數(shù)據(jù)間比較采用Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)" 果

2.1 治療效果

本文16例ITP病兒中，男9例，女7例；年齡1～14歲。服用海曲泊帕者13例（男8例，女5例），1例服用海曲泊帕者停藥（口服激素治療中），1例改服艾曲泊帕；服用艾曲泊帕者2例（男女各1例），其中1例隨訪期間已停藥，后失訪；服用阿伐曲泊帕者1例（女1例）。治療過程中，維持藥物劑量不變者6例，增量者5例，減量者1例，增量后減量者4例；5例同時(shí)口服激素治療（其中3例同時(shí)口服生血寶合劑以及升PLT膠囊），1例同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用環(huán)孢素，1例聯(lián)合應(yīng)用達(dá)那唑。治療后CR 7例，OR 7例， NR 2例。

2.2 治療前后PLT比較

ITP病兒用藥1、2、3周及1、2、3、4月PLT計(jì)數(shù)與治療前相比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.261～3.408，Plt;0.05）。見表1。治療過程中有2例曾因PLT＞400×109/L暫時(shí)停藥，PLT計(jì)數(shù)lt;150×109/L 后恢復(fù)治療。

2.3 治療前后出血情況比較

ITP病兒治療后（最后一次隨訪）出血分級(jí)較治療前有明顯改善，差異有顯著性（Z=-2.140，Plt;0.05）。見表2。

2.4 不良反應(yīng)

治療過程中4例出現(xiàn)心電圖異常，3例為學(xué)齡期男童，1例為學(xué)齡期女童，尚不能明確是否與服用藥物、年齡、性別等相關(guān)，門診隨訪中。1例肝功能異常，表現(xiàn)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酸脫氫酶升高，可能與服用藥物相關(guān)。血脂異常者2例，均為高脂血癥，其中1例為高三酰甘油血癥；凝血功能異常1例，為口服艾曲泊帕者；胃腸功能紊亂1例，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛等；皮疹2例，1例表現(xiàn)為顏面部皮疹，1例為嚴(yán)重濕疹，停用TPO-RA藥物2周并對(duì)癥治療，濕疹明顯好轉(zhuǎn)后恢復(fù)TPO-RA治療；無因其他不良事件停藥者。

3 討" 論

近年來，TPO-RA在兒童ITP治療中應(yīng)用得到廣泛關(guān)注。TPO-RA的出現(xiàn)為一線治療無效或一線治療病情反復(fù)的病人帶來了希望。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，TPO-RA治療兒童ITP效果佳，病人對(duì)其耐受性良好，在提高病人生活質(zhì)量的同時(shí)可減少治療相關(guān)不良反應(yīng)。

國內(nèi)外多項(xiàng)研究顯示，與脾切除術(shù)相比，成人ITP病人應(yīng)用TPO-RA治療效果佳，耐受性可、適用性強(qiáng)［5-7］。

第一代血小板生成素相關(guān)促血小板生成藥物重組血小板生成素（rhTPO）雖然見效快、療效可靠，但與內(nèi)源性TPO存在交叉反應(yīng)，反復(fù)使用后其療效可能下降［8-9］。而TPO-RA則為第二代TPO相關(guān)因子，可以彌補(bǔ)第一代TPO相關(guān)分子遞送途徑不方便、有效時(shí)間短的缺點(diǎn)，通過與巨核細(xì)胞表面的TPO受體結(jié)合，促進(jìn)骨髓祖細(xì)胞和巨核細(xì)胞的增殖成熟，提高血小板水平，是一種更方便有效的治療方案。

有研究顯示，TPO-RA類藥物應(yīng)用于兒童ITP二線治療效果佳，安全性良好，可為≥1歲一線治療無效的兒童慢性和持續(xù)性ITP提供一種有價(jià)值、耐受性良好的治療選擇，在兒童ITP的二線治療中應(yīng)用日漸廣泛［10-11］。本文研究結(jié)果顯示，TPO-RA治療兒童ITP有良好效果，用藥1、2、3周及1、2、3、4月PLT計(jì)數(shù)與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，16例服用TPO-RA（海曲泊帕、艾曲泊帕或阿伐曲泊帕）的ITP病兒，治療后4月內(nèi)總體療效顯著，但需長(zhǎng)期維持治療并觀察。本研究16例ITP病兒在治療過程中均出現(xiàn)PLT計(jì)數(shù)反復(fù)降低，僅2例病兒停藥，其中1例停藥后未再門診隨訪；1例口服海曲泊帕期間PLT計(jì)數(shù)維持在100×109/L以上，停藥后繼續(xù)給予口服激素治療，PLT計(jì)數(shù)維持在（40～60）×109/L，較口服海曲泊帕治療期間PLT平均計(jì)數(shù)下降，尚不能明確停藥后是否能長(zhǎng)期維持PLT在正常計(jì)數(shù)范圍內(nèi)。

一項(xiàng)Meta分析結(jié)果表明，成年ITP病人接受TPO-RA治療后，PLT反應(yīng)持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，PLT反應(yīng)率較高，出血事件發(fā)生率較低；而對(duì)于兒童ITP病人來說，TPO-RA治療并沒有減少任何出血的發(fā)生率［12］。本文結(jié)果顯示，16例ITP病兒TPO-RA治療后出血分級(jí)在一定程度上得以改善。本文結(jié)果與部分國內(nèi)外研究結(jié)果不一致，原因可能與樣本量小有關(guān)。TPO-RA治療ITP是否能降低出血程度，尚需大量臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步研究。

相關(guān)研究顯示，TPO-RA治療成人和兒童持續(xù)性或慢性ITP的不良反應(yīng)主要為頭痛、惡心、嘔吐等，多為輕中度［12］；羅米司亭（Romiplostim）與艾曲泊帕等治療兒童ITP，不良反應(yīng)包括肝功能異常、頭痛、上呼吸道感染、鼻咽炎、深靜脈血栓、骨髓纖維化等，較少見，且大多數(shù)耐受性良好［13-15］。本研究16例病兒治療過程中不良反應(yīng)以心電圖異常、皮疹、肝功能異常、血脂水平異常、胃腸功能紊亂為主，對(duì)病兒生活無明顯影響；1例因嚴(yán)重濕疹曾停藥半月余。總體來說，耐受性良好。綜上，TPO-RA藥物治療兒童ITP不良反應(yīng)多輕微，耐受性良好。

而關(guān)于聯(lián)合用藥治療效果，國內(nèi)一單中心回顧性分析顯示，海曲泊帕聯(lián)合rhTPO能顯著提高ITP病人的血小板水平，降低出血率和血小板輸注率，安全性良好［16］。亦有兒童病人聯(lián)合用藥相關(guān)研究顯示，與單用rhTPO相比，艾曲泊帕聯(lián)合rhTPO治療可進(jìn)一步提升ITP病兒血小板水平，降低出血風(fēng)險(xiǎn)，并可改善免疫功能和炎癥因子水平，療效佳、治療安全性較高［17］。還有研究顯示，大劑量或小劑量激素（地塞米松、潑尼松）聯(lián)合TPO-RA（海曲泊帕、艾曲泊帕等）治療慢性、難治性ITP，臨床療效佳、安全性可靠，能改善病人血小板水平，并糾正免疫功能紊亂［18］。本研究中5例病人曾經(jīng)或正在聯(lián)合口服激素藥物治療，其中3例亦同時(shí)口服生血寶合劑以及升PLT膠囊治療，1例聯(lián)合環(huán)孢素治療，1例聯(lián)合達(dá)那唑治療，但療效不確定。由于本文研究樣本量小、國內(nèi)外尚缺乏相關(guān)研究，尚不能證實(shí)TPO-RA聯(lián)合其他藥物治療是否有效及安全。

綜上所述，TPO-RA治療ITP病兒表現(xiàn)出良好的安全性和可耐受性，無嚴(yán)重的不良反應(yīng)。TPO-RA可作為ITP病兒的二線治療藥物，可用于一線治療無效或病情反復(fù)者。但不同個(gè)體TPO-RA治療效果及安全性存在差異，可能影響因素包括年齡、性別、藥物選擇、伴隨治療、劑量選擇、口服時(shí)間等，需結(jié)合病兒的特點(diǎn)個(gè)性化治療。未來的研究應(yīng)擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，并結(jié)合更全面的臨床檢測(cè)指標(biāo)評(píng)估，以全面評(píng)估TPO-RA用于兒童ITP治療的效果和安全性。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）

［收稿日期］2024-06-08; ［修訂日期］2024-10-08

［基金項(xiàng)目］青島市科技惠民示范引導(dǎo)專項(xiàng)計(jì)劃（21-1-4-rkjk-18-nsh）

［第一作者］張茗雪（1997-），女，碩士研究生。

［通信作者］張磊（1980-），男，博士，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。E-mail：qdetne@126.com。