2019—2021年2 992例次丙戊酸治療藥物監測結果的回顧性分析

【摘要】 背景 丙戊酸作為一種心境穩定劑，廣泛用于雙相情感障礙及其他精神疾病的治療。盡管丙戊酸的治療藥物監測（TDM）在國內外已開展多年，但年齡、性別等因素對其血藥濃度的影響仍存在一定爭議。目的 分析丙戊酸TDM結果，為丙戊酸治療雙相情感障礙等精神疾病的個體化、合理化用藥提供參考。方法 基于瑞美醫學實驗室Lis信息檢索系統，收集西安市精神衛生中心2019—2021年所有進行丙戊酸血藥濃度監測的門診及住院患者的年齡、性別以及TDM原始數據、監測例數、監測頻次等。根據《神經精神藥理學與藥物精神病學協會（AGNP）-神經精神TDM共識指南》推薦的治療窗濃度參考范圍進行分類統計，計算丙戊酸TDM在低于治療窗（lt;50 mg/L）、治療窗內（50～100 mg/L）和高于治療窗（gt;100 mg/L）的分布情況。采用Med Calc 5.2醫學統計軟件進行數據分析。結果 2 431

例患者共計監測2 992次，其中男性監測1 637次，女性監測1 355次。與2019年監測次數相比，2020年及2021年監測次數分別增長54.93%、44.00%。2 992例監測樣本中，僅接受1次監測的占比約為74.41%；監測頻次為1次的門診患者比例高于住院患者（χ2=95.15，Plt;0.001）；監測頻次為2、3次以上的住院患者比例均高于門診患者（χ2=49.41、34.24，Plt;0.001）。門診患者丙戊酸血藥濃度低于住院患者（Z=-11.60，Plt;0.001）；男性患者丙戊酸血藥濃度低于女性患者（Z=-4.39，Plt;0.001）；不同年齡段患者丙戊酸血藥濃度比較，差異無統計學意義（Z=0.75，Pgt;0.05）。2019—2021年丙戊酸TDM在治療窗內的監測比例為57.72%，高于在低于治療窗及高于治療窗的監測比例（χ2=155.38、1 216.68，Plt;0.001）。不同年份、年齡段、性別丙戊酸TDM在低于治療窗、治療窗內、高于治療窗的監測比例比較，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。男性、女性及總體樣本丙戊酸血藥濃度均為40～80 mg/L，稍低于AGNP共識推薦的丙戊酸“治療窗濃度參考范圍”（50～100 mg/L）。結論 在臨床實踐中，應根據不同性別、年齡進行個體化給藥以提高丙戊酸血藥濃度在治療窗的比例，同時應加強門診及住院患者丙戊酸TDM的重視程度，保障臨床用藥的安全、有效。

【關鍵詞】 丙戊酸；治療藥物監測；血藥濃度；雙相情感障礙；治療窗；回顧性分析

【中圖分類號】 R 927 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0016

【引用本文】 丁靖，蒙卓成，張燕，等. 2019—2021年2 992例次丙戊酸治療藥物監測結果的回顧性分析［J］. 中國全科醫學，2023，26（23）：2923-2929. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0016.［www.chinagp.net］

DING J，MENG Z C，ZHANG Y，et al. Retrospective analysis of 2 992 times of therapeutic drug monitoring of valproic acid from 2019 to 2021［J］. Chinese General Practice，2023，26（23）：2923-2929.

Retrospective Analysis of 2 992 Times of Therapeutic Drug Monitoring of Valproic Acid from 2019 to 2021 DING Jing1，MENG Zhuocheng1，ZHANG Yan1，CUI Xiaohua1，LIU Jiarui2，HE Jiao3，ZHANG Yang1，LI Yajuan1，YANG Liu4*

1.Pharmacy Laboratory，Xi'an Mental Health Center，Xi'an 710100，China

2.Department of Psychiatry，Xi'an Mental Health Center，Xi'an 710100，China

3.Clinical Laboratory，Xi'an Mental Health Center，Xi'an 710100，China

4.Department of Research and Education，Xi'an Mental Health Center，Xi'an 710100，China

*Corresponding author：YANG Liu，Pharmacist-in-charge；E-mail：2668344125@qq.com

【Abstract】 Background Valproic acid，as a mood stabilizer，has been extensively used for the treatment of bipolar disorder and other psychiatric conditions. Although therapeutic drug monitoring（TDM）of valproic acid has been carried out at home and abroad for many years，controversies persist regarding the influence of age，sex and other factors on its plasma concentration. Objective To analyze the TDM results of valproic acid，providing a reference for rationalized individualized treatment of bipolar disorders or other psychiatric conditions. Methods Through the laboratory information system of Ruimei Medical Laboratory，information on TDM of valproic acid in outpatients and inpatients（including the patient's age，sex，TDM raw data，monitoring samples，and monitoring frequency）was obtained from Xi'an Mental Health Center from 2019 to 2021. The plasma concentration of valproic acid was classified into three categories（lt;50 mg/L，50-100 mg/L and gt;100 mg/L）according to the therapeutic window range recommended in the Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology（hereinafter referred to as AGNP Consensus），and the percent of each category was calculated. And subsequent data analysis was performed using MedCalc 5.2. Results A total of 2 431 patients were monitored 2 992 times for understanding valproic acid treatment status，of which 1 637 were for men，and 1 355 for women. The frequencies of TDM of valproic acid increased by 54.93% in 2020 and 44.00% in 2021 compared to those reported in 2019. The proportion of patients who received only once was about 74.41%. Compared with inpatients，outpatients had higher prevalence of receiving one TDM of valproic acid（χ2=95.15，Plt;0.001），and lower prevalence of receiving two，or at least three TDM of valproic acid（χ2=49.41，34.24，Plt;0.001）. The plasma valproic acid concentration in inpatients was higher than that in outpatients（Z=-11.60，Plt;0.001）. Meanwhile，higher plasma valproic acid concentration was observed in female patients than in male patients（Z=

-4.39，Plt;0.001）. However，there was no significant difference between the age groups（Z=0.75，Pgt;0.05）. For each study year 2019-2021，the proportion of plasma concentration of valproic acid within the therapeutic window was 57.72%，which was significantly higher than that of the proportion of below and above the therapeutic window（χ2=155.38，1 216.68，Plt;0.001）. The proportion of the plasma valproic acid concentration（lt;50 mg/L，50-100 mg/L，or gt;100 mg/L） had statistically significant differences between different age and gender groups，and over the years（Plt;0.05）. The plasma valproic acid concentration ranged between 40-80 mg/L for males，females，or total participants，which was slightly lower than the therapeutic range（50-100 mg/L）recommended by the AGNP Consensus. Conclusion The individual treatment program in patients should be determined clinically according to age and sex to increase the proportion of plasma valproic acid concentration in the therapeutic window. Additionally，TDM of valproic acid should be emphasized in inpatients and outpatients to ensure safe and effective medication administration in clinical practice.

【Key words】 Valproic acid；Therapeutic drug monitoring；Plasma concentration；Bipolar disorder；Therapeutic window；Retrospective analysis

丙戊酸是一線廣譜的抗癲癇藥，可用于治療全面性癲癇、部分性癲癇及肌陣攣癲癇發作［1-2］。此外，作為一種心境穩定劑，已被用于治療與雙相情感障礙相關的躁狂癥和其他精神疾病［3］。研究表明，丙戊酸血藥濃度與其臨床療效及不良反應的發生密切相關，并受到劑量、年齡、性別、病理狀況、聯合用藥以及尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（UGT）1A6（UGT1A6）、UGT2B7和細胞色素P450 2C9（CYP2C9）基因多態性的影響［4-7］。因此，對服用丙戊酸的患者實施治療藥物監測（therapeutic drug monitoring，TDM）可最大化平衡其臨床療效與不良反應。

目前，TDM已被廣泛用于精神病類、心境穩定劑、免疫抑制劑類、抗腫瘤類、心血管類以及抗生素等藥物。TDM是通過先進的分析技術定量測定人體內的藥物暴露量，并基于“治療藥物窗濃度參考范圍”以及患者臨床療效及耐受性動態調整藥物組合或劑量，從而為患者制訂個體化、精準化用藥方案的一門新興臨床藥學分支學科［8］。在臨床實踐中，服用丙戊酸周期長的患者、存在較大藥效學及藥代動力學個體差異的患者、治療窗范圍窄的患者以及特殊患者（老年、孕產婦、兒童）均是丙戊酸實施TDM的明確指征［8-12］。實施TDM能夠最大化提高臨床用藥的安全性、有效性及降低可能發生的不良反應。除此之外，TDM為判斷患者用藥依從性提供了一種有效的手段，可通過定期量化體內藥物暴露量來及時了解患者的用藥情況，這對提高患者用藥依從性、降低疾病復發風險具有重要的臨床價值。神經精神藥理學與藥物精神病學協會（AGNP）發布的《AGNP-神經精神TDM共識指南》2017年更新版（以下簡稱AGNP共識）也強烈推薦（推薦級別：Ⅰ級）在臨床使用中對丙戊酸實施TDM［8］。

盡管丙戊酸的TDM在國內外已開展多年，但年齡、性別等因素對其血藥濃度的影響仍存在一定爭議。本研究旨在基于TDM監測數據，通過回顧性分析探討西安市精神衛生中心臨床丙戊酸TDM的總體情況，為臨床的個體化、合理化用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 基于瑞美醫學實驗室Lis信息檢索系統，收集西安市精神衛生中心2019—2021年所有進行丙戊酸血藥濃度監測的門診及住院患者的年齡、性別以及TDM原始數據、監測例數、監測頻次等。

1.2 樣本收集 所有接受丙戊酸治療的住院或門診患者，在連續服藥4～5個t1/2達到穩態血藥濃度后，于下次給藥前采用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝真空管采集患者靜脈全血3～5 mL，并對其谷濃度進行測定。

1.3 樣本處理 臨床血液樣本經3 000 r/min離心5 min以分離血漿，精密吸取血漿樣品200 μL于1.5 mL的離心管，后加入500 μL的乙腈，渦旋40 s，14 000 r/min離心10 min，吸取300 μL上清液于96孔深孔板，采用高效液相-串聯質譜儀（日本島津，型號：LC-MS/MS 8050 CL）吸取2 μL進行定量檢測分析。

1.4 丙戊酸血藥濃度測定 采用實驗室已建立的高效液相色譜串聯質譜（LC-MS/MS）法進行檢測分析。定量測定方法根據《中國藥典》［13］方法驗證相關指南對專屬性、靈敏度、線性范圍、準確度、精密度、基質效應及穩定性等進行了考察，各試驗結果均滿足生物樣本分析測定要求，可用于丙戊酸臨床的TDM。丙戊酸定量測定所需的血漿校準品和低、中、高質控品均購自湖南德米特有限公司且均在有效期內，每批隨行低、中、高質控品均在控。

1.5 推薦治療藥物窗濃度參考范圍 根據AGNP共識推薦的丙戊酸血藥濃度的治療窗濃度參考范圍為：50～100 mg/L，實驗室警戒值為120 mg/L［8］。根據AGNP共識推薦的治療窗濃度參考范圍進行分類統計，計算丙戊酸TDM在低于治療窗（lt;50 mg/L）、治療窗內（50～100 mg/L）和高于治療窗（gt;100 mg/L）的分布情況。

1.6 統計學分析 采用Origin Pro 2021及GraphPad Prism 6.01進行圖形繪制，采用Med Calc 5.2醫學統計軟件進行數據處理分析。采用Kolmogorov-Smimov進行正態性檢驗，符合正態分布的計量資料以（x-±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，多組間樣本比較采用Kruskai-Wallis H檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般監測情況 2019—2021年接受丙戊酸TDM的患者2 431例，共計監測2 992次，其中男性監測1 637次（54.71%），女性監測1 355次（45.29%）。患者年齡范圍為6～87歲。與2019年監測次數相比，2020年及2021年監測次數分別增長54.93%、44.00%。門診患者監測709例，監測787次（26.30%），住院患者監測1 722例，監測2 205次（73.70%）。監測頻次為1次的門診患者比例高于住院患者，差異有統計學意義（χ2=95.15，Plt;0.001）；監測頻次為2、3次以上的住院患者比例均高于門診患者，差異有統計學意義（χ2=49.41、34.24，Plt;0.001），見表1。

2.2 就診類型、性別及年齡對丙戊酸血藥濃度的影響 門診患者丙戊酸血藥濃度低于住院患者，差異有統計學意義（Plt;0.001）；男性患者丙戊酸血藥濃度低于女性患者，差異有統計學意義（Plt;0.001）；不同年齡段患者丙戊酸血藥濃度比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表2。

2.3 不同年份丙戊酸TDM在治療窗的分布情況 2019—2021年丙戊酸TDM在治療窗內的監測比例為57.72%，高于低于治療窗（35.69%）及高于治療窗（6.58%）的監測比例，差異有統計學意義（χ2=155.38、1 216.68，Plt;0.001）。2019—2021年丙戊酸血藥濃度在低于治療窗、治療窗內、高于治療窗比較，差異有統計學意義（H=2 278.93，Plt;0.001）。各年度門診患者丙戊酸TDM在低于治療窗的監測比例均高于住院患者（χ2=39.59、25.49、25.57，Plt;0.001），而門診患者丙戊酸血藥濃度低于住院患者（Z=-2.56、-4.22、-2.39，Plt;0.05），差異均有統計學意義；各年度門診患者丙戊酸TDM在治療窗內的監測比例均低于住院患者，差異有統計學意義（χ2=35.06、11.89、12.82，Plt;0.001）；2020及2021年門診患者丙戊酸血藥濃度均低于住院患者，差異有統計學意義（Z=-3.44、-2.87，Plt;0.05）；2020及2021年門診患者丙戊酸TDM在高于治療窗的監測比例均低于住院患者，差異有統計學意義（χ2=5.56、6.39，Plt;0.05），見表3。

2.4 不同年齡段患者丙戊酸TDM在治療窗的分布情況 lt;18歲、18～60歲、gt;60歲患者丙戊酸TDM的監測比例均以治療窗內為主。不同年齡段患者丙戊酸TDM在不同治療窗的監測比例比較，差異均有統計學意義（Plt;0.05），見表4。

2.5 不同性別患者丙戊酸TDM在治療窗分布情況 男性、女性患者丙戊酸TDM的監測比例均以治療窗內為主。不同性別患者丙戊酸TDM在不同治療窗的監測比例比較，差異均有統計學意義（Plt;0.05），見表5。

2.6 不同性別丙戊酸血藥濃度分布情況與AGNP共識推薦治療窗濃度參考范圍的比較 男性、女性及總樣本丙戊酸血藥濃度分別為58.9（42.2，75.5）mg/L、62.3（46.9，80.6）mg/L、60.5（42.2，77.8）mg/L，均為40～80 mg/L，表現出良好的一致性，但稍低于AGNP共識推薦的丙戊酸治療窗濃度參考范圍（50～100 mg/L），見圖1。

3 討論

丙戊酸作為一種心境穩定劑，在精神科廣泛用于雙相情感障礙及其他精神疾病的治療。在臨床實踐中，通常將丙戊酸血藥濃度控制在治療窗內（50～100 mg/L）以平衡臨床療效與耐受性，血藥濃度gt;100 mg/L產生不良反應的風險顯著升高，lt;50 mg/L則可能導致臨床治療失敗［7］。因此，對服用丙戊酸治療的患者實施TDM可有效提高臨床用藥的安全、有效、經濟、合理。盡管丙戊酸血藥濃度檢測在臨床中已被廣泛應用，但絕大多數研究聚焦于分析丙戊酸血藥濃度與抗癲癇作用之間的相關性［14-16］，關于丙戊酸血藥濃度與雙相情感障礙等精神疾病治療的研究鮮有報道。本研究通過回顧性分析，初步反映了丙戊酸TDM的總體分布情況，為制訂符合我國人群雙相情感障礙等精神患者的丙戊酸治療窗濃度參考范圍提供數據支持。

研究結果顯示，2019—2021年度2 992次監測樣本中，僅接受1次TDM的占比約為74.41%，血藥濃度在治療窗的比例約為57.72%，這表明在臨床實踐中依然存在憑臨床經驗用藥的現象。門診患者僅接受1次TDM的占比高達87.87%，且各年度門診患者進行1次TDM的比例均顯著高于住院患者，這提示雙相情感障礙等精神疾病患者的門診復診率可能較低，仍需提高臨床醫生及患者對TDM指導個體化用藥的重視程度。此外，本研究發現，2 992次監測樣本中，住院患者血藥濃度在治療窗比例顯著高于門診患者，且住院患者丙戊酸血藥濃度顯著高于門診患者，這表明門診患者用藥依從性可能較差，出院后可能存在較嚴重的不規則用藥、漏服、私自停藥等現象。而用藥依從性低與雙相情感障礙等精神疾病的惡化與復發風險高度相關［17-18］。隨著醫學檢驗技術的不斷發展，TDM為評價患者用藥依從性提供了一種客觀、有效的工具。為住院及門診患者實施TDM可及時發現患者的用藥依從性情況，這對于確保患者遵醫囑用藥、提高療效具有重要的臨床價值。本研究結果顯示，2021年丙戊酸TDM在治療窗內的監測比例較2019年、2020年分別升高了5.70%、3.35%，這也表明TDM有助于精神科患者的個體化治療，對提高患者藥物治療響應度有重要的臨床指導意義。綜上，建議門診患者出院后每1～3個月來院復診并實施TDM以了解當前用藥依從性情況，從而降低由于用藥依從性低而導致的疾病復發。對于住院患者，在藥物達穩態后進行TDM，基于治療窗參考濃度并密切結合臨床療效及耐受性對患者服用的劑量或藥物組合進行動態調整，以提高臨床療效，縮短住院周期，減少治療費用。

先前有諸多關于年齡、性別與丙戊酸血藥濃度相關性的研究，但研究結果卻不盡一致［15，19-20］。本研究結果顯示，女性患者丙戊酸血藥濃度高于男性患者，這與SMITH等［10］的研究結果相一致。丙戊酸在體內主要經過β-氧化、CYP450催化、葡萄苷酸化等3條途徑進行代謝，不同性別間UGT轉移酶、CYP450酶活性的差異可能是導致男女患者體內丙戊酸血藥濃度存在差異的原因［21-22］。除此之外，女性患者體型較小、體質量較輕、血量較少等體格特征也可能導致女性患者體內有較高的藥物暴露量［23］。然而，一項針對丙戊酸治療白種人群雙相障礙患者的回顧性研究發現，男女間丙戊酸血藥濃度并無顯著性差異（Pgt;0.05）［20］。鑒于目前并未有針對丙戊酸血藥濃度與我國人群雙相情感障礙相關性的大規模隊列研究，關于性別對丙戊酸血藥濃度的影響尚需進一步探討與分析。

盡管不同年齡段患者間丙戊酸血藥濃度無顯著性差異（Pgt;0.05），但各年齡段丙戊酸TDM在低于治療窗、治療窗內、高于治療窗的監測比例存在顯著差異（Plt;0.05），這提示丙戊酸在治療雙相情感障礙等精神患者時，仍需根據不同年齡進行個體化給藥以提高丙戊酸血藥濃度在治療窗的比例，保障臨床用藥的安全、有效。各年齡段在低于治療窗、治療窗內、高于治療窗的監測比例存在差異的原因可能與以下因素有關：（1）兒童青少年（lt;18歲）處于生長發育的快速階段，體質量、藥物代謝酶活性的差異可能導致藥物清除率存在較大差異［24］；（2）18～60歲患者在治療窗監測比例的差異主要與患者用藥依從性有關［25］；（3）老年（gt;60歲）精神障礙患者常伴有較多軀體疾病，其在治療窗監測比例的差異可能與合并肝藥酶誘導劑、肝藥酶抑制劑有關［26-27］。

藥物治療窗濃度參考范圍是對患者實施個體化、精準化用藥的“基石”，但目前AGNP共識所推薦的丙戊酸治療窗濃度參考范圍主要針對歐洲人群，是否適用于我國人群的個體化治療還有待于進一步驗證。本研究分析了丙戊酸TDM分布情況，但并未結合臨床療效與耐受性進行分析。2017版AGNP共識［8］指出，在未有治療藥物濃度有效數據時推薦采用穩態谷濃度的（x-±s）初步制訂抗精神障礙治療藥物的“治療藥物濃度參考范圍”，而HIEMKE［28］的研究顯示，相較于（x-±s），M（P25，P75）與AGNP共識所推薦的治療窗范圍更具有一致性。本研究結果顯示，不管是男性、女性，還是總體樣本，丙戊酸血藥濃度均為40～80 mg/L，低于AGNP共識推薦的丙戊酸濃度參考范圍。期望本研究結果能夠為后續制訂符合我國人群特征患者的丙戊酸治療濃度參考范圍提供數據支持。

本研究也存在一定的局限性：（1）未將丙戊酸血藥濃度與患者臨床療效與耐受性進行結合分析；（2）在分析不同就診類型、性別及年齡間丙戊酸血藥濃度差異時，未將劑量、代謝酶基因多態性、聯合用藥、病理狀況、生活飲食習慣等混雜因素納入分析；（3）本研究為回顧性分析，不同年齡的樣本量大小易出現一定偏差，與18～60歲相比，lt;18歲和gt;60歲的樣本量相對較少。

綜上所述，在臨床治療中應推薦對服用丙戊酸的患者實施TDM，這對于評價患者用藥依從性、了解藥物代謝表型，提高藥物治療響應度，避免不良反應發生等具有重要的臨床指導價值。然而，TDM在精神科患者治療中發揮的作用可能是一種被嚴重低估的監測手段［29］。大多數臨床醫師更多關注的是基于TDM來避免藥物的不良反應，而非通過TDM動態調整劑量使藥物濃度達到治療窗濃度［30］。因此，在臨床實踐中，應逐漸加強臨床醫師-藥師-臨床護師之間的協作與溝通，逐漸擺脫精神科臨床醫師僅憑臨床經驗用藥的習慣，確保患者用藥的安全、有效。

作者貢獻：丁靖負責數據資料整理、統計學分析、撰寫論文；蒙卓成、張燕、崔小花、劉家瑞、賀嬌、張陽、李亞娟負責資料收集、數據管理與分析；楊柳提出研究思路，設計研究方案，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2023-01-09；修回日期：2023-02-17）

（本文編輯：康艷輝）