EGCG聯合化療藥物抗腫瘤的臨床前研究進展

摘要：表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）是綠茶多酚的主要組分，具有廣譜抗癌活性。同時，多項研究表明，EGCG對多種化療藥物具有良好的增敏作用。文章分別對EGCG防治肺癌、乳腺癌、結腸癌、前列腺癌、胃癌等各類癌癥及對5-氟尿嘧啶、阿霉素、二甲雙胍、順鉑、紫杉醇等化療藥物的增敏作用進行了綜述，為EGCG臨床輔助治療藥物的開發提供理論依據。

關鍵詞：表沒食子兒茶素沒食子酸酯；抗腫瘤；化療藥物；增敏

中圖分類號：Q946.84+1；R73" " " " " " " " " " " " " " " " " "文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " " " 文章編號：1000－3150（2023）04-06-9

Research Progress of EGCG as a Tumor Adjuvant

Chemotherapeutic Drug in Preclinical Studies

WEI Ran1， WANG Yuhang1， LU Fatian2， SU Zhucheng1*

1. Tea Science Department， Zhejiang Agriculture and Forestry University， Hangzhou 311300， China；

2. Chun'an County Jiukeng Lu Sheng Tea Professional Cooperatives， Chun'an 311700， China

Abstract： Epigallocatechin-3-gallate （EGCG） is a main ingredient of green tea polyphenols， with comprehensive anti-cancer effects. Meanwhile， EGCG has good sensitizing effects on various chemotherapeutic drugs in various studies. This article reviewed the anticancer activity of EGCG against various types of cancers such as lung cancer， breast cancer， colon cancer， prostate cancer， gastric cancer and its sensitizing effect on chemotherapeutic drugs such as 5-fluorouracil， doxorubicin， metformin， cisplatin and paclitaxel， respectively， so as to provide a theoretical basis for the development of EGCG as a clinical adjuvant drug.

Keywords： EGCG， anti-tumor， chemotherapeutics， sensitize

近年來，伴隨人口增長和老齡化，癌癥的發病率和死亡率在全球范圍內快速增長。由世界衛生組織國際癌癥研究機構發布的全球數據顯示，癌癥是21世紀導致死亡的主要因素，并且成為延長人類壽命最大的障礙[1]。目前，化療仍然是臨床上治療癌癥的主要方式之一。然而，由于大多數化療藥物副作用強，且患者易對藥物產生耐藥性，臨床治療過程中時常發生化療中斷的情形。故在實際化療過程中，患者時常通過飲用中草藥提高免疫力，降低化療藥物毒性。因此，急需尋求安全高效的天然組分用以抗腫瘤。

多項研究表明，長期飲用綠茶可起到一定的防癌抑癌作用。表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）作為綠茶多酚的重要組分，對包括肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、口腔癌等在內的一系列癌癥均具有良好的抗癌活性，被認為是茶葉中抗癌活性最強的兒茶素單體[2]。同時作為一種天然多酚物質，EGCG表現出低毒安全的優勢特征。此外，相關研究表明，EGCG在眾多體外和體內癌癥模型中展現出對抗癌藥物具有累加或協同增效的作用，故有望開發為一線輔助治療藥物[1]。文章就EGCG的抗腫瘤作用機制進行綜述，并探究其與化療藥物具體的聯用機制，以期推動其在癌癥輔助治療方面的臨床應用。

1" EGCG具有廣譜抗癌活性

1.1" "EGCG與肺癌

肺癌是最常見的癌癥，也是癌癥死亡的主要原因，約占癌癥死亡總數的18.0%[3]。肺癌可分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，其中非小細胞肺癌是構成肺癌的主要類型。在人非小細胞肺癌A549細胞中，EGCG可提高剪切型細胞凋亡蛋白酶-3（Caspase 3）和促凋亡蛋白Bax的表達水平，抑制抗凋亡蛋白Bcl-xl的表達，同時，通過提高DNA修復酶Ku70蛋白的乙酰化，減少Bax-Ku70的相互作用，誘導細胞凋亡[4]。在人非小細胞肺癌H1975細胞中，二聚體EGCG可與表皮生長因子受體（EGFR）蛋白胞外區域結合，改變蛋白二級結構，從而抑制EGFR及其下游蛋白磷酸化，促進細胞凋亡[5]。在4-（甲基亞硝胺基）-1-（3-吡啶基）-1-丁酮引發的小鼠肺癌模型中，0.3%綠茶提取物水溶液可以降低小鼠的成瘤數量，使腫瘤組織中程序化細胞死亡受體（PD-L1）陽性細胞的數量下降70%[6]。

1.2" EGCG與乳腺癌

乳腺癌是僅次于肺癌的第二高發癌癥，女性群體乳腺癌的發病率已超過肺癌，約占所有癌癥病例的11.7%[3]。在人乳腺癌MCF-7細胞中，EGCG通過調控miR-25通路降低腫瘤增殖標志蛋白Ki-67的表達，抑制細胞生長，同時提高促凋亡蛋白聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）的表達水平，引發細胞凋亡[7]。在人乳腺癌雌激素受體陰性MDA-MB-231細胞中，綠茶多酚和EGCG能夠通過抑制蛋白激酶（Akt）的表達實現對其生長和侵襲活性的抑制，同時促使Bax蛋白表達升高，促進細胞凋亡[8]。表觀遺傳修飾是促成癌癥發展的重要機制，在人乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231細胞中，EGCG通過降低DNA甲基轉移酶的表達和活性，顯著降低腫瘤抑制基因內皮分泌蛋白（SCUBE2）的甲基化水平，同時EGCG可通過提高鈣黏附蛋白（E-Cadherin），降低波形蛋白（Vimentin）的表達水平實現對細胞生長、遷移和侵襲的抑制[9]。

1.3" EGCG與結腸癌

結腸癌是第三大常見癌癥。2020年全球新增病例超過190萬例，死亡病例超過93.5萬例，約占癌癥總發病率和死亡率的十分之一[3]。胰島素樣生長因子受體亞型I（IGF-IR）在人結腸癌Caco2、HT29、SW837和SW480細胞中均高表達，且在SW837和SW480中持續激活。經EGCG處理后，IGF-IR磷酸化水平顯著降低，同時抑制編碼基質金屬蛋白酶MMP-7和MMP-9的mRNA表達[10]。在人結腸癌HT29細胞中，EGCG可抑制環氧酶2（COX-2）的蛋白表達，但由于這一效應依賴于磷酸腺苷蛋白激酶（AMPK）的激活，因此EGCG對COX-2的抑制能夠完全被AMPK抑制劑Compound C廢除。同時，EGCG能夠降低血管內皮生長因子（VEGF）的水平及葡萄糖轉運受體1（Glut-1）的表達，增強化療藥物5-氟尿嘧啶或依托泊苷對結腸癌細胞生長的抑制[11]。此外，EGCG可通過調控結腸癌源中性粒細胞信號轉導及轉錄激活蛋白3/白細胞介素-8（STAT3/CXCL8）蛋白表達，抑制人結腸癌SW480細胞的遷移和侵襲[12]。在結腸癌小鼠模型中，EGCG可通過抑制音猬蛋白（Shh）及磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶（PI3K/Akt）通路，降低腫瘤體積與質量，同時不影響小鼠的正常體重[13]。

1.4" EGCG與前列腺癌

前列腺癌是除肺癌外，男性第二大高發癌癥。2020年全球約有140萬新增病例和37.5萬死亡病例[3]。在人轉移型前列腺癌PC-3細胞中，EGCG可通過激活胞外信號調節激酶1/2（ERK1/2）通路發揮抗癌作用，且發現EGCG對ERK1/2的調控依賴于PI3K，而非有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）[14]。此外，EGCG可通過抑制血管內皮鈣粘蛋白及其下游轉錄因子twist、N-cadherin、Vimentin及Akt的表達，抑制血管生成[15]。在人前列腺癌LNCaP和PC3細胞中，EC、EGC和EGCG均可通過抑制組蛋白乙酰轉移酶的活性，下調激動劑依賴性雄激素受體（AR）的乙酰化，抑制其下游基因轉錄，誘導前列腺癌細胞死亡，且其中EGCG在生長抑制方面活性最強[16]。

1.5" EGCG與胃癌

胃癌作為第五大高發癌癥，且致死率高，約每13例癌癥死亡中就有1例因胃癌死亡[3]。基因突變、不良飲食、環境刺激等均會引發胃癌，除此之外，吸煙也是誘發胃癌的重要原因[17]。在人胃癌SGC7901細胞中，EGCG可通過下調缺氧誘導因子-1（HIF-1α）及血管內皮生長因子（VEGF）蛋白表達，抑制細胞生長，促進細胞凋亡[18]。上皮間質轉換（EMT）是癌癥進程中重要的病理標志，EGCG可以一定程度逆轉由吸煙導致的小鼠胃部的EMT。將小鼠暴露于煙草環境12周后，小鼠胃部ERK5蛋白表達上升，同時上皮細胞樣標志蛋白E-Cadherin等表達水平降低，而間葉細胞樣標志蛋白Snail、Vimentin和N-Cadherin表達上升。口服100 mg/kg EGCG能夠有效減弱由煙草引發的ERK5激活，逆轉小鼠胃部EMT[19]。

1.6" EGCG與肝癌

肝癌是第六大高發癌癥，且男性的發病率和死亡率是女性的2～3倍[3]。在人肝癌HCC-LM3和HepG2細胞中，EGCG通過調控磷酸果糖激酶影響細胞代謝誘導細胞凋亡，同時磷酸果糖激酶活性抑制劑能夠進一步增強EGCG對凋亡的誘導，而磷酸果糖激酶變構激活劑卻能夠逆轉由EGCG導致的細胞死亡。在HCC-LM3異種移植瘤小鼠模型上，EGCG表現出對索拉非尼藥效的明顯增強作用[20]。骨橋蛋白參與調控細胞的侵襲和轉移，在人肝癌HepG2和MHCC-97H細胞中，2 μg/mL和20 μg/mL EGCG分別使骨橋蛋白的分泌水平明顯降低，僅為對照組的1/6和1/90[21]。腫瘤生長需要持續不斷的能量供應，而當供應不足時會刺激誘導脂肪酸合成通路表達的上調。在人肝癌HepG2細胞中，EGCG和EC可以通過抑制脂肪酸合成酶的表達，降低脂肪酸水平，導致肉毒堿棕櫚酰基轉移酶活性下降，同時提高細胞內ROS水平，達到凋亡誘導和細胞周期阻滯的作用[22]。在由四氯化碳/N-二甲基亞硝胺誘導的小鼠肝癌模型中，EGCG可通過調控Wnt/ hedgehog通路抑制肝細胞瘤的生長，降低肝細胞祖細胞和CD44陽性干細胞的數量[23]。

1.7" EGCG與胰腺癌

胰腺癌致死率高，預計到2025年胰腺癌將超過乳腺癌成為癌癥導致死亡的第三大原因[3]。由于缺乏合適的診療手段及特異分子生物標志物，且患者早期通常不會出現明顯異常的癥狀，80%～90%的患者在確診時其腫瘤已生長到難以切除的大小，甚至已向其他器官發生轉移。在人胰腺癌HPAC細胞中，EGCG、綠茶多酚及紅、綠茶提取物均能夠下調促癌基因K-ras的表達，抑制細胞生長[24]。在人胰腺癌Panc-1細胞中，EGCG可通過降低HIF-1α蛋白表達水平抑制細胞生長，同時抑制多藥耐藥蛋白1（MDR1）的基因及蛋白表達，且具有濃度依賴性[25]。熱休克蛋白90（Hsp90）常在應激狀態下高表達，影響包括EGFR、Akt、p53等在內的蛋白的激活。在人胰腺癌MIA PaCa-2細胞中，通過蛋白質水解指紋圖譜發現EGCG可以直接與Hsp90的C端相連，損害Hsp90并促進其伴侶蛋白p23的降解[26]。在人胰腺癌細胞Panc-1裸鼠原位移植瘤模型中，每天灌胃60～100 mg/kg EGCG的小鼠其腫瘤生長受到明顯抑制，其中腫瘤組織EMT標志蛋白及VEGF表達均下降[27]。

1.8" EGCG與食管癌

食管癌也是消化道頻發的惡性腫瘤之一，約每18例因癌癥死亡病例中就有一例是由食管癌造成的[3]。EGCG能夠通過促進細胞調控基因p16脫甲基化，提高其mRNA和蛋白質表達水平，有效降低人食管癌ECa109細胞的活性，提高細胞凋亡率，且具有濃度和時間依賴性[28]。此外，EGCG還可通過提高凋亡蛋白Bax和Caspase 3的表達水平促進細胞凋亡，同時在人食管癌多藥耐藥性細胞系Eca109/ABCG2上能夠進一步降低線粒體膜電位，增強阿霉素誘導凋亡的能力[29]。

1.9" EGCG與子宮頸癌

子宮頸癌是導致女性因癌癥死亡的重要因素之一。近20年子宮頸癌在中國的發病率和死亡率呈現不同程度的上升趨勢，已成為僅次于乳腺癌的第二大女性常見癌癥[3]。人乳頭瘤病毒（HPV）感染是導致子宮頸癌的重要風險因素。在人子宮頸癌HeLa細胞中，EGCG能夠有效降低DNA甲基轉移酶和組蛋白脫乙酰酶的活性，同時通過降低腫瘤抑制基因的甲基化水平，誘導腫瘤抑制基因的再激活從而影響細胞的表觀遺傳特性[30]。此外，EGCG可使HeLa細胞的細胞周期阻滯于G2/M期，且其抗HeLa細胞增殖的作用可能是通過促進細胞微管的解聚，影響細胞骨架穩定性得以實現的[31]。

1.10" EGCG與甲狀腺癌

近年來，甲狀腺癌的發病呈現上升趨勢，且女性的發病率約比男性高3倍[3]。在人甲狀腺癌TT、TPC-1和ARO細胞中，EGCG通過抑制EGFR、H-RAS、p-RAF、p-MEK1/2和p-ERK1/2蛋白表達，抑制細胞生長，促進細胞凋亡，同時在荷瘤裸鼠模型中，皮下注射EGCG具有明顯的抑制腫瘤生長的活性，且具有濃度依賴性[32]。在人甲狀腺癌8505C細胞中，EGCG能夠顯著抑制由轉換生長因子β1 （TGF-β1）引發的EMT，提高E-Cadherin表達水平，同時降低Vimentin的表達。與此同時，EGCG能夠完全阻礙TGF-β1下游效應子Smad2/3的磷酸化及Smad4向核內的轉移[33]。

1.11" EGCG與膀胱癌

男性膀胱癌的發病率約為女性的4倍[3]。在人膀胱癌T24和5637細胞中，EGCG通過激活Caspase 3和PARP，上調PTEN蛋白表達，下調PI3K-Akt通路抑制細胞生長，促進凋亡。Balb/c裸鼠移植瘤模型結果顯示，每天腹腔注射50～100 mg/kg EGCG能夠有效降低腫瘤質量，其中每天注射100 mg/kg EGCG可將腫瘤質量較對照組減少51.2%[34]。在人膀胱癌SW780細胞中，EGCG通過誘導凋亡蛋白Caspase3，8，9，Bax和PARP的激活促進細胞凋亡。此外，通過每天腹腔注射100 mg/kg EGCG可以進一步下調核轉錄因子κB（NF-κB）和MMP9的表達水平，使得SW780荷瘤裸鼠的腫瘤體積較對照組顯著減少，腫瘤質量降低68.4%[35]。

1.12" EGCG與卵巢癌

卵巢癌也是婦科癌癥導致死亡的主要原因之一，2020年全球發病數約為30萬人，死亡數約為20萬人[3]。在人卵巢癌OVCAR-3細胞中，EGCG通過促進p38蛋白的磷酸化顯著抑制細胞生長，且這一作用可以部分被p38 MAPK抑制劑SB203580所逆轉。同時EGCG可以通過降低MMP-2蛋白表達起到抑制OVCAR-3遷移能力的效果[36]。EGCG通過誘導氧化應激，可使人卵巢癌SKOV3 和CAOV3細胞內過氧化氫水平明顯升高，抑制細胞生長，而這一作用可以被過氧化氫清除劑——丙酮酸消除[37]。此外，EGCG對卵巢癌的作用可能主要是通過影響DNA復制、調控細胞周期等機制實現的，其中的蛋白靶點包括JUN、FADD、NF-κB1、Bcl-2、HIF1α和MMP[38]。

2" EGCG增敏化療藥物

2.1" EGCG與5-氟尿嘧啶

5-氟尿嘧啶是一種常見的化療藥物，自Heidelberg等[39]于1957年發現開始，5-氟尿嘧啶用于癌癥治療已經有60多年的歷史。由于其體內藥效活性不佳，臨床上所使用的濃度通常需要達到毫摩爾級，因此容易誘發心臟毒性和肝毒性。在人結腸癌HCT-116和DLD1細胞中，50 μmol/L EGCG能顯著增強5-氟尿嘧啶對細胞生長的抑制作用，使其半抑制濃度（IC50）分別從40 μmol/L和150 μmol/L降至5 μmol/L和11 μmol/L，同時EGCG可以通過提高miR-155-5p的水平抑制MDR1的表達[40]。通過體外培養建立5-氟尿嘧啶耐藥胃癌細胞系SGC7901/FU和MGC803/FU，發現EGCG處理能夠分別從mRNA及蛋白水平降低MDR-1和P-糖蛋白（P-gp）的表達水平，逆轉胃癌細胞對5-氟尿嘧啶的耐藥性。在人結腸癌HCT-15細胞中，EGCG可促進5-氟尿嘧啶誘導的細胞凋亡，抑制抗凋亡蛋白p-ERK，X連鎖凋亡抑制蛋白（XIAP）及Bcl-xl蛋白表達[41]。小鼠體內試驗也表明，每周注射兩次25 mg/kg EGCG可以顯著增強5-氟尿嘧啶對胃癌移植瘤的生長抑制，同時EGCG可以抑制VEGF的分泌和表達，且通過抑制TFAP2A/VEGF通路提高耐藥細胞系對藥物的敏感性[42]。

2.2" EGCG與阿霉素

阿霉素也稱多柔比星，是一種來自于鏈霉菌的抗生素，對急性白血病、淋巴瘤等均具有很好的療效，但服用同時伴有致命性的心臟毒性[43]。在小鼠惡性間葉瘤S180細胞荷瘤小鼠模型中，連續10 d每天皮下注射25 mg/kg EGCG可以明顯提高阿霉素對腫瘤生長的抑制作用，而且可以通過減少乳酸脫氫酶的釋放和心肌細胞的凋亡降低阿霉素的心臟毒性[44]。阿霉素也是臨床治療骨肉瘤的常見藥物，然而在體內的低活性極大地限制了其臨床應用。在人肺癌A549細胞中，低濃度EGCG（0.5 μmol/L）與阿霉素（10 μmol/L）聯合處理可通過調節Nrf2相關蛋白表達，改變細胞氧化應激水平，抑制MDR通路蛋白表達，從而提高阿霉素的細胞毒性[45]。在人骨肉瘤U2OS和SaoS2細胞中，EGCG通過降低SOX2轉錄因子變體的表達抑制阿霉素誘導的促生存自噬。另外，EGCG也通過部分抑制Notch3/DLL3通路降低耐藥細胞的腫瘤干性[46]。在高轉移性前列腺癌細胞系PC-3M構建的腹腔腫瘤模型中，高含量EGCG（228 mg/kg或200 μmol/L）對阿霉素（0.14 mg/kg或2 μmol/L）能夠起到增敏作用，進一步抑制腫瘤生長，提高小鼠存活率。而相對低含量EGCG（57 mg/kg或50 μmol/L）與0.07 mg/kg或1 μmol/L阿霉素聯用可以完全消除由CD44hiPCa-20a腫瘤啟動細胞構建的腹腔腫瘤[47]。

2.3" EGCG與二甲雙胍

二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線治療藥物，具有良好的耐受性和安全性，近年來也有將其應用于癌癥治療的嘗試。在人肝癌HepG2細胞中，EGCG能夠與二甲雙胍起到協同作用，通過影響Cyclin D1、Caspase 3、survivin、VEGF和glypican-3的表達促進細胞凋亡，抑制細胞生長[48]。也有將二甲雙胍應用于非小細胞肺癌的研究當中，發現EGCG與二甲雙胍聯合能夠更多地促進人肺癌A549細胞中ROS生成，且通過作用于Nrf2/HO-1通路引發細胞凋亡，同時抑制Balb/c荷瘤裸鼠異種移植瘤的生長[49]。

2.4" EGCG與順鉑

順鉑為鉑類第一代藥物，具有廣譜抗癌性。可通過與DNA結合，抑制其復制，干擾其修復，對膀胱癌、頭頸癌、肺癌、卵巢癌及睪丸癌等均具有治療作用。但由于患者容易對其產生耐藥性，且時常伴隨嚴重的副作用，如腎毒、過敏反應、胃腸道不適、聽力下降等，因此限制了其在臨床上的使用。在人肺癌A549細胞荷瘤小鼠模型中，發現與順鉑單藥處理組相比，每天聯合腹腔注射1.5 mg EGCG可以提高腫瘤組織中順鉑的濃度[50]。在人卵巢癌OVCAR3細胞中，EGCG可以提高順鉑的細胞內濃度及促進DNA-鉑類聚合物的積累。在裸鼠移植瘤模型中，EGCG與順鉑聯合不僅可以提高藥效，同時EGCG也可以改善由順鉑引發的腎毒性[51]。耳毒性也是順鉑的主要毒性之一，人頭頸鱗狀細胞癌UMSCC10B細胞異種移植瘤小鼠每天口服100 mg/kg EGCG不僅可以提高順鉑對腫瘤生長的抑制，而且可以有效抑制由順鉑導致的聽力喪失，抑制耳蝸外毛細胞的減少，抑制氧化應激和細胞凋亡[52]。

2.5" EGCG與紫杉醇

紫杉醇通過影響微管聚合和解聚，抑制細胞有絲分裂，誘導細胞周期M期阻滯，導致細胞死亡，是卵巢癌、乳腺癌、肺癌以及卡波濟氏肉瘤等的臨床用藥。在乳腺癌4T1細胞荷瘤小鼠模型中，紫杉醇聯合每天皮下注射30 mg/kg EGCG對腫瘤生長的抑制作用明顯優于紫杉醇單藥，同時并未對小鼠產生明顯毒性。4T1細胞體外試驗發現，EGCG可以逆轉紫杉醇引發的葡萄糖調節蛋白78（GRP78）的高表達，同時加強紫杉醇對JNK通路磷酸化的激活作用[53]。在人乳腺癌MDA-MB-231細胞中，通過構建紫杉醇/EGCG共載脂質體，發現二者在誘導細胞凋亡及抑制MMP-2和MMP-9表達方面均具有良好的協同作用[54]。

2.6" EGCG與其他化療藥物

吉非替尼是一種EGFR-酪氨酸激酶抑制劑，在治療非小細胞肺癌方面效果顯著。EGCG可以通過抑制吉非替尼誘導的自噬及ERK磷酸化，增強吉非替尼對人非小細胞肺癌A549細胞及荷瘤小鼠腫瘤生長的抑制作用[55]。奧利沙鉑是三代鉑類用藥，是治療轉移及復發型結腸癌的常規選擇。在人結腸癌DLD-1和HT-29細胞中，EGCG能夠通過誘導自噬體形成，促進LC-3Π蛋白積累，增強奧利沙鉑的細胞毒作用。敲除自噬相關ATG基因后，EGCG對奧利沙鉑的協同作用減弱[56]。在人胰腺癌MIA PaCa-2細胞中，EGCG展示出與博來霉素的累積效應，二者聯用可以增強博來霉素對細胞周期S期的阻滯作用，同時提高線粒體去極化細胞的數量，細胞生長被進一步抑制，凋亡細胞比例上升[57]。在人三陰性乳腺癌MDA-MB-231細胞中，EGCG可以通過增加細胞凋亡，抑制細胞遷移實現對止痛藥他噴他多的抗癌增敏作用[58]。在對他莫昔芬耐受的人乳腺癌MCF-7細胞系中，EGCG能夠通過下調P-gp和乳腺癌耐受蛋白（BCRP）的表達水平，提高細胞對他莫昔芬的敏感性[59]。在人胰腺癌Panc-1及MIA Paca-2細胞中，EGCG可有效增強吉西他濱對細胞的生長抑制作用，且其機制可能與調控腫瘤細胞糖代謝有關[60]。在人前列腺癌PC-3ML細胞中，將EGCG與紫杉烷聯用可以提高凋亡基因p53、p72、p21和Caspase 3的表達水平。通過尾靜脈向裸鼠體內注射PC-3ML細胞構建腫瘤體內模型，發現二者聯用能夠有效抑制腫瘤轉移，且可將小鼠存活率從0提高至70%～80%[61]。在人黑色素瘤A375、G-36和Hs-294細胞中，EGCG能夠增強伏立諾他對細胞的生長抑制，且通過提高p21、p27和Caspase 3，7，9、Bax蛋白表達水平促進細胞凋亡[62]。GRP78作為內質網應激體系中的促生存關鍵因子，其表達水平上調是導致化療敏感性降低的因素之一。在小鼠顱內原位移植人膠質母細胞瘤U87和U251細胞模型中，EGCG抑制替莫唑胺對GRP78的激活，起到對替莫唑胺的增敏作用，同時二者聯用也能夠進一步延長小鼠壽命[63]。

3" 小結

EGCG具有廣譜抗癌活性，且可增強多種化療藥物的療效，具備發展成為化療輔助藥物的潛能。本文對EGCG抗腫瘤及協同多種化療藥物作用機制進行了綜述，為將EGCG應用于臨床治療提供了理論基礎。然而目前關于EGCG抗癌的研究多為臨床前研究，與實際臨床治療效果可能存在較大差異。同時，由于EGCG生物利用度低下，在體內環境易喪失活性，而高濃度劑量條件下又容易產生毒副作用。因此，為了充分發揮EGCG的治療效果，除了將EGCG與具有協同增效的化學藥物聯用外，也可考慮采用化學改性或納米包埋等手段保持其在體內的穩定性，同時增強其對病灶的靶向性。

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